Abwarten und Tee trinken?

Flurbiprofen wird seit 2004 vor allem im Rahmen der Selbstmedikation zur kurzzeitigen symptomatischen Behandlung bei schmerzhaften Entzündungen der Rachenschleimhaut ab einem Alter von zwölf Jahren eingesetzt. Die verschreibungsfreie Anwendung, die zunächst nur für Lutschtabletten (z. B. Dobendan^® direkt, Flurbiangin^®, Flurbiprofen AL) galt, wurde im Dezember 2014 auf die generelle Anwendung im Mund- und Rachenraum mit einer Tageshöchstdosis von 50 mg ausgedehnt. Das machte den Weg frei für Gurgellösungen und Halssprays (z. B. Dobendan^® direkt Halsspray); auf den deutschen Markt kamen aber nur letztere.

Das Arylpropionsäure-Derivat Flurbiprofen zählt zu den nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR). Analgetische und antiinflammatorische Effekte gehen auf die Hemmung der Prostaglandin-Synthese zurück, Nebenwirkungen und Gegenanzeigen entsprechen jenen oraler NSAR. Lutschtabletten und Rachensprays lindern Halsschmerzen und Schluckbeschwerden signifikant nach 20 Minuten und das Schwellungsgefühl nach rund einer Stunde. Als maximale Anwendungsdauer werden drei Tage empfohlen [1]. Im Mai 2018 hat die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) daran erinnert, das Risiko für Hypersensitivitäts­reaktionen unter Flurbiprofen-haltigen Rachentherapeutika zu beachten [2].

Keine Warnung, sondern eine Mahnung

Der AMK wurden über einen Zeitraum von fünf Jahren 78 Verdachtsfälle zu Flurbiprofen-haltigen Arzneimitteln berichtet. 53 Fälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) betrafen in absteigender Häufigkeit die Atemwege, die Haut, den Verdauungstrakt oder den Kreislauf. Bei 16 Patienten wurden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen als schwerwiegend klassifiziert. Bei ihnen traten innerhalb des ersten Behandlungstages primär die Symptome einer Hypersensitivitätsreaktion auf. Unter diesen Patienten waren drei mit bekanntem Asthma, ein Wespenstich­allergiker und ein Patient mit Heuschnupfen. Vier Patienten waren zum Zeitpunkt der UAW über 75 Jahre alt und trugen somit ein höheres Risiko für schwerwiegende Folgen durch die Reaktion. Die wichtigste Maßnahme war in 14 Fällen der sofortige Therapieabbruch. In nur fünf Fällen erfolgte die Angabe „ohne Schaden erholt“ auf dem Berichtsformular.

Es ist festzuhalten, dass die der AMK berichteten unerwünschter Arzneimittelwirkungen unter lokalem Flurbiprofen sämtlich in der Fachinformation und in Patienten-Beipackzetteln bereits als Gegenanzeige und/oder unter Warnhinweisen aufgeführt sind (Tab. 1). Als Referenz nutzte die AMK dabei die Angaben zu Dobendan^® Direkt Lutschtabletten. Mit anderen Worten, Patienten, die sich an die Empfehlungen der Gebrauchsinformation halten, und Apothekenpersonal, das die Vorgaben der Fachinformation umsetzt, sie alle befolgen implizit die Ratschläge der AMK. Es bedeutet im Umkehrschluss, dass es sich in den 16 berichteten Fällen schwerwiegender UAW eigentlich um Anwendungsfehler seitens der Patienten und womöglich um Fälle mangelhafter Beratung und Information seitens der Apotheke handelt. Mit schwerwiegenden Folgen. Insofern ist die Mahnung der AMK, die auch in der Fachpresse vielfach als „Warnung“ kommuniziert wurde, obgleich sie inhaltlich keine neuen Gefahren aufzeigt, gerechtfertigt und geboten. „Sorgfältig Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen und Patienten über das Risiko von Hypersensitivitätsreaktionen zu beraten“, wie die AMK als freundliche Bitte formuliert, ist eine Erinnerung an die Pflicht zur Information und Beratung.

Lücke in der Leitlinienempfehlung?

Wozu raten Hausärzte? Die Leitlinie „Halsschmerzen“ der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familien­medizin empfiehlt zur Symptomlinderung primär Einzelgaben von Paracetamol oder Ibuprofen, die Halsschmerzen für mehrere Stunden lindern könnten [3]. Lokale nichtsteroidale Antirheumatika werden nicht explizit erwähnt. Es stellt sich die Frage, ob es sich bei der Anwendung von Flurbiprofen um mehr lokale oder systemisch bedingte Effekte handelt. Laut Fachinformation von Dobendan^® Direkt Lutschtabletten wird Flurbiprofen aus den 8,75-mg-Lutschtabletten innerhalb von fünf bis zwölf Minuten resorbiert und kann nach fünf Minuten im Blut nachgewiesen werden [1]. Die maxi­male Plasmakonzentration soll 40 bis 45 Minuten nach der Anwendung erreicht sein und auf einem niedrigen Niveau von 1,4 μg/ml liegen, was etwa 4,4-mal geringer sein soll als das einer 50-mg-Tabletten-Dosis [1]. Zum Vergleich: Nach oraler Einnahme einer normal freisetzenden Tablette mit 400 mg Ibuprofen werden maximale Plasmaspiegel nach ein bis zwei Stunden erreicht [4, 5]. Beim Lysinat des Ibuprofens liegen ca. 32 µg/ml schon nach 30 Minuten vor, therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen sind sogar schon nach ca. zwölf Minuten gegeben [6].

Die pharmakokinetischen Daten lassen vermuten, dass sich ein systemischer Effekt beim Lutschen von Flurbiprofen-Tabletten sehr rasch einstellt, vergleichbar wie bei schnell freisetzendem oralen Ibuprofen. Postuliert man ein vergleichbares Nebenwirkungsprofil, ist prinzipiell weder ein Vorteil noch ein Nachteil der oralen gegenüber der lokalen Applikation erkennbar, was die analgetische und entzündungshemmende Wirkung angeht. Allerdings punktet die Lutschtablette in anderer Hinsicht. Die Resorption oraler Analgetika erfolgt bei Einnahme nach dem Essen verzögert, die Wirkung tritt entsprechend später ein, die Spitzenkonzentrationen im Plasma liegen niedriger. Zudem hat das Lutschen den Vorteil, die Speichelproduktion anzuregen, was die Schleimhäute feucht hält, ein weiteres therapeutisches Moment bei Halsschmerzen. Auch werden viele Patienten gerne der Logik folgen, Beschwerden dort zu lindern, wo es weh tut, also mit einer „Halstablette“. Patienten mit starken Schluckbeschwerden werden ohnehin lieber lutschen als schlucken. – Unterm Strich erscheint die lokale NSAR-Therapie ähnlich effizient und verträglich wie die von der Leitlinie empfohlene orale Gabe, und bei Beachtung der Warnhinweise auch nicht weniger sicher.

Zu den nichtsteroidalen Entzündungshemmern wird häufig auch Benzydamin gezählt, obwohl eine COX-Hemmung bei therapeutischer Dosierung offenbar keine Rolle spielt. Dem benzylierten Indazol-Derivat werden entzündungshemmende, lokalanästhetische, leicht bakterizide und fungizide Eigenschaften zugeschrieben. Abgeraten wird von der Anwendung von Benzydamin bei Patienten mit Salicylat- oder NSAR-Überempfindlichkeit. Bei Patienten, die unter Bronchialasthma leiden oder gelitten haben, können Bronchospasmen ausgelöst werden. Benzydamin steht in Form von Lutschtabletten (ab sechs Jahre) (z. B. Neo angin^® Benzydamin akute Halsschmerzen, Tantum verde^®), Spray (z. B. Diflam^® Spray zur Anwendung in der Mundhöhle, Tantum verde^® Spray zur Anwendung in der Mundhöhle) und Spül-/Gurgellösung (10 Vol.-% Alkohol, z. B. Tantum verde^® Lösung zur Anwendung in der Mundhöhle) zur Verfügung (s. Tab. 2).

Antisepsis ohne Sinn?

Zwar sind die genannten Wirkstoffe in einer Vielzahl gängiger Halsschmerzmittel enthalten. Es muss aber daran erinnert werden, dass leichte Pharyngitiden im Rahmen einer Erkältung zu 50 bis 80% durch Viren (Rhino-Viren, Corona-Viren usw.) ausgelöst werden. Nur bei schweren Verläufen, die ohnehin in ärztliche Obhut gehören, werden des öfteren β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A (GAS) nachgewiesen (15 bis 30% der Fälle). Von daher ist die Anwendung antiseptisch oder gar antibiotisch wirkender Substanzen in der Selbstmedikation stark zu hinterfragen. Das betrifft etwa Hexamidin, Hexetidin oder quartäre Ammonium-­Verbindungen wie Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimoniumbromid, Benzalkoniumchlorid und Dequaliniumchlorid. Die „Quats“ sind oberflächenaktive Substanzen, die begrenzt antibakteriell, aber kaum viruzid wirken. Sie verlieren außerdem in saurem Gewebe, durch Eiweiß, Eiter oder Serum an Wirkung und dringen kaum in die Tiefe des Gewebes vor, wo sich die wesentliche Infektion abspielt, kritisiert die Halsschmerz-Leitlinie der Hausärzte.

Auch bei der Kombination aus Dichlorbenzylalkohol, Amylmetacresol und Levomenthol handelt es sich um eine rein antimikrobiell wirksame Zubereitung. Wie alle Präparate mit Pfefferminzöl oder Levomenthol ist sie kontraindiziert bei Patienten mit Asthma bronchiale oder anderen Atemwegserkrankungen, die mit einer ausgeprägten Überempfindlichkeit der Atemwege einhergehen [7].

Ähnliches gilt für das Polypetid-Antibiotikum Tyrothricin (z. B. Dorithricin^®), das sich hauptsächlich gegen grampositive Erreger richtet. Der fehlenden antiviralen Wirkung stehen als Warnhinweise die Möglichkeit einer Sensibilisierung bei Patienten mit Neigung zu allergischen Reaktionen der Haut (z. B. allergisches Kontaktekzem) gegenüber. Tyrothricin wirkt bei parenteraler Anwendung toxisch (im Magen wird es denaturiert), es darf lokal nicht bei größeren, frischen Wunden angewendet werden. Dies gilt auch für den Mundraum [8, 9]. Für einen anderen lokalantibiotischen Wirkstoff, Fusafungin, kam 2016 das Aus: Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte widerrief die Zulassung von Locabiosol^®, nachdem die Europäische Arzneimittelbehörde EMA wegen des Auftretens allergischer Reaktionen bei Anwendung des Sprays zu einer negativen Nutzen-Risiko-Bewertung kam.

Auch nicht unproblematisch: lokale Betäubung

Lokalanästhetika blockieren reversibel spannungsabhängige Natriumkanäle und heben örtlich begrenzt die Erregbarkeit und das Leitungsvermögen sensibler Nervenfasern auf. Das Schmerzempfinden sowie in weiterer Reihenfolge das Kälte-, Wärme- und Druckempfinden werden herabgesetzt. Externa mit Benzocain und Lidocain können akute Halsschmerzen kurzzeitig lindern, ohne aber weitere Symptome zu bekämpfen oder die Heilung zu beschleunigen. Voraussetzung für die Anästhesie ist eine ausreichende Dosierung, da die Moleküle bei sauren pH-Werten, wie sie in entzündetem Gewebe vorherrschen, protoniert werden. Aber nur als Base können sie die lipophile Zellmembran durchdringen und ihren Wirkort an der Membraninnenseite erreichen. Werden sie nun überdosiert, besteht das Risiko zentral­nervöser und kardialer Nebenwirkungen; auch kann eine Methämoglobinämie mit Atemnot und Cyanose ausgelöst werden. Bei Lidocain etwa liegt die Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme bei 35% [10], bei topischer Applikation werden 3 bis 5% angegeben [11]. Die Substanz passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und tritt in die Muttermilch über. Bei Schwangeren besteht eine Kontraindikation. Bei Patienten mit schweren Verletzungen und/oder Entzündungen der Mund- und Rachenschleimhaut ist Lidocain laut Fachinformation „mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Störungen oder Krampfneigung.“ Bei anhaltenden starken Beschwerden ist die Anwendungsdauer auf zwei Tage begrenzt.

Benzocain ist wie Lidocain als Methämoglobin-Bildner bekannt. Zudem werden relativ häufig allergische Reaktionen beobachtet. Zur Pharmakokinetik und zum Übergang in die Muttermilch liegen keine aussagekräftigen Daten vor. Benzocain-Lutschdragees sollten während der Schwangerschaft und Stillzeit nur unter sorgfältiger Indikationsstellung angewendet werden [11, 12].

Auch Ambroxol hemmt spannungsabhängige Natrium-­Kanäle. Die anästhetische Potenz ist sowohl im physiologischen als auch im sauren (also entzündeten) Milieu höher als die von Lidocain oder Benzocain. Hinzu kommen leichte entzündungshemmende Effekte. In zwei kontrollierten Studien mit 20-mg-Lutschtabletten besserten sich Halsschmerzen signifikant besser als unter Placebo. Gelegentlich treten Magen-Darm-Beschwerden auf. Im Zusammenhang mit der Anwendung von Ambroxolhydrochlorid gab es Berichte über schwere Hautreaktionen, weshalb bei Anzeichen eines Hautausschlags die Anwendung unverzüglich zu beenden ist. Ambroxol passiert die Plazenta und tritt in die Muttermilch über. Im ersten Trimenon und in der Stillzeit wird die Anwendung nicht empfohlen [13].

Unabhängig vom Wirkstoff ist bei lokaler Anästhesie im Mund- und Rachenraum zu beachten, dass das Taubheits­gefühl verschiedene „Nebenwirkungen“ mit sich bringt. Die Geschmackswahrnehmung leidet, das Schlucken kann beeinträchtigt werden, die Gefahr des Verschluckens steigt, Bissverletzungen können provoziert werden. Wiederholte Anwendung kann selbst Schluckbeschwerden auslösen. Dies kann besonders bei jüngeren Kindern und alten Menschen problematisch sein. Lokalanästhetische Lutsch­tabletten sollten nicht länger als drei Tage und gar nicht bei Kindern unter zwölf Jahren angewendet werden. Unmittelbar nach Lutschen der Tabletten sollte nicht gegessen oder getrunken werden. |