Auf „Wolke sieben“ mit Loperamid

Bei Loperamid (Imodium^®) handelt es sich um einen synthetischen Agonisten an den μ-Opioid-Rezeptoren. Im Gegensatz zu anderen Opioiden wie Morphin hat die Substanz bei therapeutischer Dosierung jedoch keine Effekte auf das zentrale Nervensystem (ZNS). Bekannte Wirkungen der Opioid-Therapie wie Sedierung, Atemdepression, Analgesie und Euphorie bleiben also aus. Lediglich die μ-Opioid-Rezeptoren des Darms werden aktiviert, was zu einer Obstipation durch Hemmung der propulsiven Peristaltik führt.

Nicht ZNS-gängig bei normaler Dosierung

Daher kann Loperamid zur symptomatischen Therapie der Diarrhö eingesetzt werden. Für die fehlenden zentralen Wirkungen sind mehrere Faktoren verantwortlich: Zum einen ist die gastrointestinale Absorption gering. Zum anderen sorgt der aus­geprägte First-pass-Metabolismus (besonders durch CYP 3A4 und CYP 2C8) in der Leber dafür, dass nur geringe Mengen des Wirkstoffs im systemischen Blutkreislauf ankommen und die Bioverfügbarkeit bei etwa 0,3% liegt. Des Weiteren ist Loperamid ein Substrat für P-Glykoprotein (PGP), welches auch als Multidrug-Resistance-Protein 1 (MDR1) bekannt ist. Das Membranprotein gehört zur Klasse der ATP-bindenden Cassette (ABC)-Transporter und übernimmt eine wichtige Funktion in den Endothelzellen der Blut-Hirn-Schranke. Durch den PGP-Transporter werden unter Verbrauch von ATP aktiv Fremdstoffe aus den Zellen ausgeschleust, welche die Barriere sonst durch passive Diffusion überwinden würden. Auch in anderen Zellen ist das Protein zu finden und führt teilweise zu unerwünschten Effekten wie der Ausschleusung von Zytostatika aus Tumorzellen oder von Antibiotika aus Bakterien. PGP-Inhibitoren sind daher Gegenstand der aktuellen Forschung.

Es sind verschiedene Interaktionen zwischen Arzneistoffen und Enzymen denkbar, die zu einer stark erhöhten Plasmakonzentration nach der Einnahme von Loperamid führen. Nach einer Hemmung der für den Abbau verantwortlichen Enzyme CYP 3A4 und CYP 2C8 in der Leber ist mit einer gesteigerten Bioverfügbarkeit zu rechnen. Dieser Effekt ist auch bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion zu berücksichtigen. Eine andere Möglichkeit ist die Erhöhung der Absorption im Magen-Darm-Trakt. Verschiedene Wirkstoffe sind außerdem in der Lage, den PGP-Transporter zu hemmen. Dies hat zur Folge, dass Loperamid verstärkt durch die Blut-Hirn-Schranke diffundieren kann. Einige wichtige Arzneimittel, auf die eines der genannten Kriterien zutrifft, sind in der Tabelle aufgelistet. Neben den aufgelisteten Wirkstoffen zählt auch Chinin, das etwa in Tonic Water enthalten ist, zu den PGP-Inhibitoren.

Missbrauch durch Über­dosierung und Interaktionen

Nach der einmaligen Gabe von 2 mg Loperamid werden maximale Plasmakonzentrationen von 0,24 ± 0,12 ng/mL gemessen. Bei akuten Durchfällen gilt für einen Erwachsenen eine Tageshöchstdosis von 16 mg. In solch therapeutischer Dosierung ist eine klinische Bedeutung der Kombination von Loperamid mit PGP-Inhibitoren bisher nicht bekannt. Wird das Medikament jedoch maßlos überdosiert, sind durchaus zentrale Opioid-Wirkungen zu erwarten. Dies hat sich unter Abhängigen herumgesprochen, die das rezeptfreie Arzneimittel in hohen Dosen einsetzen, um Entzugssymptome zu mildern oder sogar ein „High“ zu erzeugen. Aus den USA sind Fälle von Konsumenten dokumentiert, die über einen längeren Zeitraum täglich mehrere hundert Tabletten zu je 2 mg einnahmen und nach Absetzen Symptome eines Opioid-Entzuges zeigten. Bei einem Patienten wurde nach Aufnahme von 400 mg Loperamid eine Plasmakonzentration von 120 ng/mL gemessen. Die Kombination mit PGP-Hemmern wird in Internetforen der Drogenszene ebenfalls diskutiert. Diese Art des Konsums ist aufgrund von unkalkulierbaren Wechselwirkungen besonders risikobehaftet. Die FDA warnt in diesem Zusammenhang vor schweren kardialen Nebenwirkungen.

Schwere kardiale Neben­wirkungen bei Überdosierung

Fälle von Synkope, QT-Verlängerung, Torsade-de-Pointes-Tachykardie, schweren Arrhythmien und Herzstillstand konnten mit Loperamid-Überdosierungen in Verbindung gebracht werden. Aus den USA wurden bereits mehrere Todesfälle bekannt. Bei unerklärlichen Arrhythmien sollte daher eine Loperamid-Überdosierung in Betracht gezogen werden. Kardiologische Vorerkrankungen sollten bedacht werden und Loperamid bei solchen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Da Loperamid nicht von immunologischen Drogentests als Opioid erkannt wird, ist bei Verdacht eines Missbrauchs eine Blutanalytik notwendig. Im Falle einer Überdosierung muss außerdem die lange Halbwertszeit der Substanz beachtet werden, die bei Dosen größer als 16 mg über 40 Stunden betragen kann. |