Vom Wurstgift zum Multitalent

Die Botulinum-Neurotoxine (BoNT) umfassen derzeit eine Gruppe von mindestens sieben Serotypen (A bis G) und mehr als 40 Subtypen. Die genaue Zuordnung neu isolierter Toxine bereitet mitunter Schwierigkeiten. So wird beispielsweise der 2013 erstmalig beschriebene achte Serotyp H sowohl als BoNT/H, als BoNT/FA oder auch als BoNT/HA klassifiziert. Ein weiterer Serotyp, BoNT/X, wurde erstmalig 2016 beschrieben [1]. Man fand auch heraus, dass einige Clostridium-botulinum-Stämme Neurotoxine mit Mosaik-Struktur wie BoNT/CD oder BoNT/DC produzieren können. Kürzlich hat eine internationale Arbeitsgruppe, darunter auch Wissenschaftler des Robert Koch-Instituts Berlin und des Instituts für Toxikologie der Medizinischen Hochschule Hannover, Richtlinien für eine Botulinum-Neurotoxin-Nomenklatur erarbeitet, die zur Vereinheit­lichung beitragen sollen [2].

Bislang werden nur die Serotypen A und B therapeutisch genutzt. Sie kommen bei verschiedenen, überwiegend neurologischen Indikationen (s. Tabelle) sowie in der ästhetischen Medizin (ausschließlich Botulinum-Neurotoxin Typ A) zum Einsatz. Botulinum-Neurotoxine bestehen aus einer C-terminalen schweren, nichttoxischen Protein­kette (ca. 100 kDa), dem Hüllprotein, und einer N-terminalen leichten Kette, dem eigentlichen Neurotoxin (ca. 50 kDa). Sie sind über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden. Das Hüllprotein, das außerdem als Schutz vor dem proteolytischen Abbau im Magen dient, bindet an Serotyp-spezifische Rezeptoren an der präsynaptischen Nervenzellmembran. Über Endozytose wird das Botulinum-Neurotoxin in die Nervenzelle aufgenommen, wo sich beide Ketten trennen. Im Zytosol spaltet die leichte Kette, eine Zink-abhängige Endopep­tidase, synaptische Proteine wie beispielsweise SNAP-25 (synaptosome-associated protein-25), die für die Freisetzung von Acetylcholin aus den Vesikeln der Nervenzellendigung in den synaptischen Spalt verantwortlich sind. Wenn Acetylcholin nicht in den synaptischen Spalt gelangen kann, wird die Impulsübertragung vom Nerv auf den Muskel unterbrochen, es kommt zu einer fortschreitenden Paralyse der Muskulatur. Innerhalb von etwa zwölf Wochen nach einer Behandlung mit Botulinum-Neurotoxin haben sich die Nervenzellen soweit regeneriert, dass die Impulsübertragung wiederhergestellt ist.

Seit einigen Jahren werden Botulinum-Neurotoxine auch bei verschiedenen Schmerzarten getestet. Dazu zählen Kopfschmerzen, Gelenk-, Kreuz- und Beckenschmerzen ebenso wie Schmerzen im Urogenitaltrakt, im ano­rektalen Bereich sowie gemischte Schmerzsyndrome [3]. Die analgetischen Eigenschaften der Wirkstoffe könnten auf einer Hemmung der Freisetzung von Glutamat, Substanz P und Calcitonin-gene-related Peptide (GCRP) beruhen. Bereits zugelassen ist das Typ-A-Toxin Onabotulinum­toxin A (Botox^®) zur Linderung der Symptome einer chronischen Migräne bei Erwachsenen, sofern bestimmte Kriterien erfüllt sind. Diese umfassen Kopfschmerzen an mindestens 15 Tagen pro Monat (davon mindestens acht Tage mit Migräne), gegen die eine prophylaktische Migräne-Medikation unzureichend wirksam war oder nicht vertragen wurde. Das Medikament wird als 0,1-ml-Injektion etwa alle zwölf Wochen intramuskulär in verschiedene Muskeln des Kopf- und Nackenbereichs gespritzt [4]. Einige aktuelle Studien hatten gezeigt, dass Botulinum-Neurotoxin A auch gegen aktivitätsbedingte und chronische Beschwerden im Knie und im Oberschenkel erfolgreich wirksam ist [5, 6, 7].

Botulinum-Neurotoxine gegen neuropathische Schmerzen

Auch zur Anwendung gegen neuropathische Schmerzen gibt es vielversprechende Ergebnisse [8, 9]. Einen inte­ressanten Ansatz hat kürzlich eine britische Arbeitsgruppe im Mausmodell getestet. Dessen Prinzip besteht darin, die neurotoxischen Eigenschaften von Botulinum-Toxin zu nutzen, um spezielle schmerzleitende Neuronen im Rückenmark von Mäusen auszuschalten. Die Forscher hatten zwei Konjugate entwickelt, die aus Botulinum-Toxin und einer weiteren Komponente – Substanz P (SP-BOT) bzw. Dermorphin (Derm-BOT) – bestehen. Der Neurotransmitter Substanz P und der µ-Opioid-Rezeptoragonist Dermorphin dienen dabei jeweils als Vehikel. Nach intrathekaler Applikation binden die Konjugate an die Nervenzellrezeptoren und werden anschließend durch Internalisierung in die Zellen aufgenommen. Dort erfolgt die Freisetzung des Botulinum-Toxins, das anschließend verhindert, dass die Nervenzelle weitere Schmerzsignale an das Gehirn senden kann. Eine Zerstörung der Neuronen erfolgt dabei nicht, auch die normale Schmerzwahrnehmung funktioniert noch. Die Hemmung von Entzündungs- und neuropathischen Schmerzen hielt in diesen Experimenten etwa vier Monate an, ohne dass toxische Nebenwirkungen auftraten. Nach Ansicht der Forscher könnte dieser Ansatz zur Linderung chronischer neuropathischer Schmerzen zukünftig vielleicht besser geeignet sein als die Gabe von starken Analgetika mit den bekannten Nebenwirkungen [10, 11].

Hochreine Toxine in der Entwicklung

In der klinischen Prüfung für verschiedene Indikationen befinden sich derzeit Botulinum-Neurotoxine vom Typ A wie beispielsweise Daxibotulinumtoxin A. Charakteristisch für diese potenziellen Arzneimittel ist, dass sie hochgereinigt und damit frei von Begleitproteinen sind, wovon man sich eine geringere Immunogenität erhofft [12, 13]. |