Überraschend stabil

Das pharmazeutische Personal in der Apotheke ist dazu verpflichtet, bei der Abgabe eines Arzneimittels darauf hinzuweisen, dass dieses ordnungsgemäß zu lagern ist und nach Ablauf des Verfallsdatums nicht mehr angewendet werden darf. Ist die Haltbarkeitsdauer überschritten, verliert das Arzneimittel die Verkehrsfähigkeit und der pharmazeutische Unternehmer haftet nicht mehr für die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, wie es im § 1 des Arzneimittelgesetzes (AMG) gefordert wird [1]. Die Zeitspanne für die Verwendbarkeit liegt in der Regel bei ein bis drei Jahren, obgleich per Gesetz bis zu fünf Jahre möglich sind. Die Festsetzung erfolgt durch den Arzneimittelhersteller mit der Genehmigung der Arzneimittelbehörde, basierend auf Daten aus Stabilitätstestungen, die gemäß den „International Conference on Harmonisation Guidelines“ (ICH-Richtlinien) erhoben und zusammen mit dem Zulassungsantrag für ein Fertigarzneimittel (FAM) vorgelegt werden müssen [2]. Die Durchführung der geforderten Stabilitätsuntersuchungen ist für den pharmazeutischen Unternehmer ressourcen- und zeitaufwendig. Folglich werden aus Sicht des Herstellers konservative Laufzeiten festgelegt. Das kann eine Gefahr für die Versorgung der Patienten darstellen, nämlich dann, wenn Arzneimittel mit kurzen Haltbarkeitsfristen von Herstellerdefekten und Lieferengpässen betroffen sind – wie z. B. geschehen im Sommer 2018 bei Adrenalin-Pens [3].

Instabilitäten

Ein Arzneimittel wird als stabil bezeichnet, wenn die chemischen, physikalischen und mikrobiellen Eigenschaften für die Dauer der Lagerung und während des Gebrauchs durch den Patienten sich nicht verändern, das heißt den festgelegten Spezifikationen entsprechen. Dabei haben Umweltfaktoren, z. B. Temperatur und die Exposition durch Feuchtigkeit, Licht und Sauerstoff, einen großen Einfluss auf die Langzeitstabilität. Es werden drei wesentliche Typen von Instabilitäten unterschieden [4]:

• Diechemische Instabilität ist charakterisiert durch den Zerfall des Wirkstoffes, welcher häufig durch eine Abbaureaktion wie Hydrolyse, Oxidation, Racemisierung, Polymerisation und Aggregation verursacht wird.
• Physikalische Instabilitäten beeinflussen in der Regel organoleptische Eigenschaften der Dosierungsform, die Gleichförmigkeit der Masse und des Gehalts sowie die Wirkstofffreisetzung.
• Die mikrobielle Instabilität wird typischerweise durch die Kontamination mit Mikroorganismen und Viren sowie mit deren toxischen oder pyrogenen Stoffen verursacht.

Regulatorische Anforderungen

Der pharmazeutische Unternehmer ist verpflichtet, bei den Arzneimittelbehörden für die Zulassung eines neuen Arzneimittels die Stabilität des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels (FAM) zu belegen. Haltbarkeitsuntersuchungen liefern Informationen darüber, ob und inwieweit Veränderungen in der Qualität unter kontrollierten Umweltbedingungen über die Zeit auftreten. Die bedeutenden Arzneimittelbehörden in Amerika, Europa und Japan fordern Untersuchungen zur Stabilität gemäß der ICH-Richtlinie Q1A(R2) [2]. Dabei sind sowohl Langzeitprüfungen unter Normalbedingungen als auch Belastungsversuche unter intermediären und beschleunigten Lagerbedingungen durchzuführen, sprich bei erhöhter Temperatur und relativer Luftfeuchte [5].

Wirkstoffe. Wird die Zulassung von einer staatlichen Arzneimittelbehörde in Europa geprüft, die das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) als Qualitäts-Regelwerk anerkennt, gilt Folgendes:

Für einen neuen Wirkstoff, der nicht in der Ph. Eur. monografiert ist, müssen umfassende Daten zur Stabilität bei der zuständigen Arzneimittelbehörde eingereicht werden. Dabei werden Daten von Langzeitprüfungen und beschleunigte Haltbarkeitstests über jeweils mindestens sechs Monate gefordert. Die Stabilitätstestungen für einen Wirkstoff entfallen, wenn bereits eine spezifische Ph.-Eur.-Monographie existiert, mit der Abbauprodukte ausreichend kontrolliert werden. Zum Zeitpunkt der Herstellung eines FAMs muss jedoch sichergestellt sein, dass die verwendete Charge den Arzneibuch-Spezifikationen entspricht. In der Regel wird ein Gehalt von 100% ± 1% gefordert. Nicht spezifizierte Verunreinigungen sind generell auf 0,1% limitiert, wobei typische Abbau- und Synthesenebenprodukte häufig spezifiziert sind und nur zu einem höheren Anteil enthalten sein dürfen, wenn sie qualifiziert sind [6]. In der pharmazeutischen Praxis ist es üblich, für Wirkstoffchargen ein sogenanntes Retest-Datum festzusetzen. Basierend auf erhobenen Stabilitätsdaten, kann die Spezifikations-Konformität für einen definierten Zeitraum gewährleistet werden. Falls unmittelbar vor Erreichen des Retest-Datums die Untersuchungsergebnisse innerhalb der erlaubten Toleranzgrenzen liegen, kann die Haltbarkeitsdauer verlängert und ein zweites Retest-Datum festgesetzt werden. Chargen lassen sich nach diesem Prinzip mehrmals verlängern, wobei die gesamte Laufzeit entsprechend guter Laborpraxis eine Dauer von fünf Jahren nicht überschreiten darf [7, 8]!

Fertigarzneimittel. Für ein FAM sind generell Stabilitätsnachweise in Form von Langzeitprüfungen und beschleunigten Stabilitätsuntersuchungen notwendig. Der pharmazeutische Unternehmer kann dabei die Langzeittestungen unter den klimatischen Bedingungen durchführen, die von den Klimabedingungen des Landes abhängen, in denen das Arzneimittel zugelassen werden soll. Für eine Zulassung auf dem europäischen Kontinent, in den USA und in Japan sind die WHO-Klimazonen I und II relevant, welche in der ICH-Richtlinie Q1A(R2) zu einer Klimazone zusammengefasst und über gemeinsame Prüfbedingungen definiert sind. Für Zulassungen in diesen Regionen müssen Daten zu Langzeituntersuchungen bei 25 °C und 60% relativer Luftfeuchte über mindestens zwölf Monate erbracht werden. Beschleunigte Testungen sind bei 40 °C und 75% relativer Luftfeuchte über mindestens sechs Monate durchzuführen [2]. Alle zuvor definierten Spezifikationen hinsichtlich der physikalischen und chemischen Eigenschaften des Arzneimittels müssen eingehalten werden. Eine Abweichung wird als „significant change“ bezeichnet und ist definiert als Änderung des Gehalts um ± 5% ausgehend vom initialen Wert als ein Überschreiten der Akzeptanzkriterien von Abbauprodukten und die Abweichung von Spezifikationsgrenzen hinsichtlich chemisch-physikalischer Eigenschaften und der Funktionalität des Fertigarzneimittels.

In den vergangenen Jahren wurde in unserer Gruppe die Stabilität zahlreicher alter Feststoffe und Ampullen untersucht. Die Studie umfasste insgesamt 50 Feststoffe, die der pharmazeutische Chemiker Prof. Dr. Siegfried Ebel im Rahmen seiner Arbeit am Europäischen Arzneibuch gesammelt und aufbewahrt hat. Sie waren vor 20 bis 47 Jahren hergestellt worden. Darüber hinaus waren noch 13 Ampullen vorhanden, die ein Alter von mindestens 40 Jahren aufwiesen und damit die maximale Haltbarkeitsdauer von fünf Jahren um ein Viel­faches überschritten hatten (Abb. 1). Da auf den Primär- und Sekundärverpackungen der alten Ampullen sowie bei einigen Feststoffen weder das Herstellungsdatum noch das Verfallsdatum angegeben sind, wurde das genaue Alter bzw. die Dekade anhand der Chargennummer, des Firmenlogos und der Aufmachung der Verpackung geschätzt. In einigen Fällen konnten fehlende Informationen durch die Nachfrage bei den Herstellern ergänzt werden.

Die Untersuchung der 50 Reinsubstanzen umfasste häufig eingesetzte Arzneistoffklassen, darunter waren zahlreiche Betablocker, Sympathomimetika, Anticholinergika, Antiinfektiva, nichtsteroidale Antirheumatika, Antipsychotika sowie einzelne Vertreter weiterer Klassen. Zur Untersuchung der Qualität der Feststoffe wurden flüssigchromatografische Methoden und Titrationen nach den spezifischen Vorschriften der jeweiligen Arzneibuch-Monografien angewendet. Die Ergebnisse zeigten, dass 44 von 50 Substanzen den heute gültigen Arzneibuch-Spezifikationen entsprachen (Tab. 1) [9]. Lediglich für den Betablocker Metipranolol, welcher nicht in Arzneibüchern monografiert ist, und für Atropin wurde ein geringer Abbau durch Hydrolyse von jeweils 0,7% beobachtet. Weiterhin überschritt in den Wirkstoffchargen Ampicillin-Natrium, Atenolol, Penbutolol und Salbutamol jeweils mindestens eine Verunreinigung die erlaubte Spezifikationsgrenze. Einige dieser Verunreinigungen waren keine Abbauprodukte, sondern Neben- oder Zwischenprodukte aus der Synthese.

Weitere experimentelle Untersuchungen wurden an mehreren Injektionslösungen durchgeführt, die aus einer Sammlung am Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung (IBMP) in Nürnberg-Heroldsberg stammten. Dabei wurden mittels HPLC-Analytik der Wirkstoffgehalt und das Abbau-/Verunreinigungsprofil in den Ampullen analysiert [10]. Für einige Wirkstoffe konnte eine erstaunlich große Stabilität konstatiert werden (Tab. 2). Trotz ihres Alters von 53 bis 72 Jahren lagen die Wirkstoffgehalte von Etilefrin, Synephrin, Metamizol-Natrium, Furosemid, Coffein und Natriumsalicylat im Bereich von 95 bis 105% (Abb. 2 und 3). Bei wenigen Wirkstoffen in den Ampullen wurden typische Abbaureaktionen wie Hydrolyse, Isomerisierung oder Oxidation festgestellt. Die Hydrolyse führte bei Procain, Scopolamin und Adenosintriphosphat zu verringerten Gehalten von 79%, 71% und 15% der jeweiligen deklarierten Konzentration. Bei Dihydroergotamin war eine massive Epimerisierung aufgetreten, wobei ein Gehalt von nur noch 21% bestimmt wurde. Aufgrund der Bildung eines Diastereomers des Wirkstoffes Lobelin reduzierte sich der Arzneistoffgehalt auf 63%. Die Epinephrin- und Dipyridamol-Injektionslösungen waren von oxidativem Abbau betroffen. In der Suprarenin-Ampulle aus dem Jahr 1934 wurde durch Zusatz von Natriumbisulfit als Antioxidans der oxidative Zerfall des Adrenalins verhindert. Allerdings konnte in diesem Fall die Entstehung eines Sulfonsäure-Derivates identifiziert und auch quantifiziert werden, welches durch nucleophile Substitution der Alkoholfunktion mit Sulfit-Ionen entstanden war.

In der Literatur gibt es wenige Informationen darüber, ob und wie lange Arzneimittel nach Ablauf ihres Verfalls­datums tatsächlich noch stabil und damit wirksam sind. Eine Übersicht aller in der Literatur publizierten Untersuchungsergebnisse ist in Tabelle 3 zusammengestellt. Über viele Jahre wurden umfangreiche Daten und Stabilitätsprofile von verfallenen Arzneimitteln im Rahmen des Shelf-Life Extension Program (SLEP) erhoben. Das SLEP wurde 1986 durch das amerikanische Verteidigungsministerium unter Beteiligung der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA initiiert, um durch die Verlängerung der Laufzeiten die Ausgaben des Militärs für die Neubeschaffung von Arzneimitteln zu senken. 2006 berichteten Lyon et al. über die Untersuchungsergebnisse [11]. Damals umfasste das SLEP bereits 3005 Arzneimittelchargen von 122 verschiedenen Arzneimitteln, wobei die Verwendbarkeit von 88% der untersuchten Chargen um mindestens ein Jahr verlängert werden konnte. Die durchschnittliche Ausweitung der Haltbarkeitsdauer lag bei 5,5 Jahre. Daraus ergibt sich ein enormer finanzieller Nutzen, denn so konnten beispielsweise im Jahr 2005 für einen zur Prüfung ausgegebenen Dollar Kosten in Höhe von 94 Dollar für die Beseitigung und Neubeschaffung eingespart werden [12]. Bis heute wurden lediglich Arzneimittellager staatlicher Institutionen in das Programm aufgenommen, darunter beispielsweise das Strategic National Stockpile, ein Programm, welches zum Gesundheitsschutz der Bevölkerung in Katastrophenfällen eingerichtet wurde. Allerdings wurden seit 2006 keine Untersuchungsergebnisse mehr veröffentlicht.

Weitaus weniger umfassend und systematisch sind weitere publizierte Studien, in denen Arzneimittel und Substanzen meist stichprobenartig und selten ganze Arzneistoffklassen analysiert wurden. In einem von uns kürzlich veröffentlichten Überblick wurden bereits alle Untersuchungsergebnisse im Detail analysiert [13].

Injektionslösungen

Adrenalin-Injektionslösungen wurden gleich mehrfach untersucht. Diese stellen eine Notfall-Medikation dar, die von Patienten nur selten und nicht regelmäßig angewendet wird. Gerade deshalb ist eine lange Haltbarkeit wichtig. In einer 2017 veröffentlichten Studie von Cantrell et al. wurden 31 verfallene EpiPens und neun EpiPens Junior untersucht [14]. Die Autoinjektoren hatten das Verfallsdatum zwischen 1 bis 50 Monaten überschritten, dennoch wurde kein Wirkstoff­gehalt von weniger als 80% der deklarierten Konzentration festgestellt. 2000 analysierten Simons et al. 28 EpiPens und sechs EpiPens Junior, die seit 1 bis 90 Monaten verfallen waren, und bestimmten Wirkstoffgehalte von 51 bis 102% [15]. Basierend auf den Ergebnissen, sprachen sich beide Autoren dafür aus, dass im Falle einer lebensbedrohlichen Situation, wie beispielsweise bei einem anaphylaktischen Schock, es für die Patienten besser ist, einen abgelaufenen Pen mit eventuell zu niedriger Dosierung anzuwenden, als gar keinen Wirkstoff zu applizieren.

In einer Übersichtarbeit von Höllein et al. wurden alle für die Herstellung und Lagerung von verdünnten parenteralen Epinephrin- und Norepinephrin-Zubereitungen stabilitäts­relevanten Einflüsse wie Konservierung, Wirkstoff-Konzen­tration, pH-Wert der Lösung sowie verschiedene Lagerbedingungen analysiert [16]. Um die Haltbarkeit der Catecholamin-Lösungen zu gewährleisten, welche typischerweise in Krankenhausapotheken individuell für Patienten hergestellt werden, wurde empfohlen:

• Es sollte eine Konservierung der Lösung mit Sulfit-Ionen vorgenommen sowie unter Schutzgasatmosphäre mit Stickstoff gearbeitet werden.
• Die verdünnten Lösungen müssen unbedingt bei 5 °C und unter Lichtschutz gelagert werden.

Im Rahmen des SLEP wurde die Haltbarkeitsdauer von 17 der 33 geprüften Epinephrin-Chargen zwischen 17 bis 24 Monaten verlängert [11]. Die übrigen 16 Chargen mussten verworfen werden, da die Gehalte nicht mehr der Spezifi­kation entsprachen. Auch für 88% bzw. 75% der untersuchten Isoprenalin- und Norepinephrin-Chargen war eine Verlängerung der Haltbarkeitsdauer nicht möglich. Ursache für die Instabilitäten ist wahrscheinlich die Brenzcatechin-Struktur dieser Sympathomimetika und die damit mögliche Adrenochromreaktion [17].

Weiterhin waren zahlreiche Injektionslösungen einiger Analgetika, Lokalanästhetika, Inhalationsnarkotika, Antidote und Antiinfektiva Teil des SLEP [11]. Als besonders stabil wurden morphinhaltige Autoinjektoren, Fertigspritzen und Injektionslösungen identifiziert, deren Verwendbarkeit schließlich um durchschnittlich 32, 79 bzw. 89 Monate verlängert worden war. Das ist insofern verwunderlich, da Morphin laut Lehrbuch zu Pseudomorphin reagiert [17]. Auch für Fentanyl- und Pethidin-Injektionslösungen konnten die Laufzeiten um 84 bzw. 89 Monate ausgeweitet werden. Aufgrund der hohen Stabilität der Mehrheit vieler Lokalanästhetika, Inhalationsnarkotika, Antiinfektiva und Antidote mussten auch diese Chargen erst später durch neue Präparate ersetzt werden. Ausnahmen hinsichtlich einer großen Stabilität waren neben den genannten Sympathomimetika Physostigmin und Lidocain in Kombination mit Adrenalin. Hier wurde die Haltbarkeitsdauer bei weniger als 50% der untersuchten Chargen verlängert.

Einige ausgewählte Ampullen mit einem Alter von mehr als 80 Jahren wurden von Kudláček et al. und Nesměrák et al. analysiert. Kudláček et al. fanden für zwei Chinin-Ampullen aus den Jahren 1937 und 1939 Wirkstoffgehalte von 87 und 92% [18] und für eine 80 Jahre alte Strophosan-Ampulle einen Gehalt von 56% an Ouabain [19]. Nesmerak et al. analysierten eine Heroin-Ampulle aus dem Jahr 1933 und fanden 96,1% Hydrolyse zu Morphin. Außerdem wurden 3,6% Codein gefunden, wobei dieses vermutlich von Beginn an in der Ampulle gewesen sein muss, da es sich nicht um ein Abbauprodukt handelt [20].

Tabletten, Kapseln und Pulver stellen generell stabilere Arzneiformen als flüssige und halbfeste Zubereitungen dar. Das SLEP schloss eine große Anzahl fester Arzneiformen ein, darunter zahlreiche Antibiotika und Analgetika. Ciprofloxacin-Tabletten sowie die Doxycyclin-Tabletten und -Kapseln zeigten erwartungsgemäß eine große Stabilität. Die initialen Verfallsdaten aller 242 getesteten Ciprofloxacin-Chargen konnten um zwölf bis 142 Monate ausgeweitet werden. Die Haltbarkeitsdauern von 166 der 169 untersuchten Doxycyclin-Tabletten-Chargen und alle 13 Kapsel-Chargen wurden um 15 bis 91 Monate bzw. 33 bis 126 Monate verlängert. Aber auch die Bestände an ß-Lactamantibiotika und Tetracyclinen konnten einige Monate länger verwendet werden. Ergotamin- und Mefloquin-Tabletten sowie das inhalativ verabreichte Salbutamol waren nicht mehr wirksam, sodass weniger als 50% der getesteten Chargen verlängert werden konnten [11]. Nur vereinzelt sind Literatur-Daten zur Stabilität von Tabletten und Kapseln lange nach Ablauf ihres Verfallsdatums publiziert. Eine Übersicht der Studien ist in Tabelle 4 zusammengefasst [21 – 26].

Laufzeitverlängerungen

Kurze Laufzeiten von Medikamenten stellen eine kostenintensive Herausforderung für Apotheken, Krankenhäuser, Altenheime, Behörden und Einrichtungen mit großen Arzneimittelbeständen dar. Analog zum amerikanischen SLEP können auch bei der Bundeswehr Haltbarkeiten von Arzneimitteln verlängert werden. Nach § 10 Abs. 1 Nr.9 des AMG kann die Angabe eines Verfallsdatums entfallen, wenn diese an die Bundeswehr, die Bundespolizei und an Institutionen des Zivil- und Katastrophenschutzes abgegeben werden [1]. In diesem Fall ist es die Aufgabe der zuständigen Bundesministerien oder der zuständigen Behörden sicherzustellen, dass die Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit über die gesamte Laufzeit gewährleistet sind. Dabei ist es notwendig, dass die Arzneimittel hinsichtlich ihrer Stabilität in regelmäßigen Zeiträumen untersucht und optimale Lagerungs­bedingungen eingehalten werden.

In den vergangenen Jahren führten Lieferengpässe und Herstellerdefekte dazu, dass die Arzneimittelbehörden einschritten und die Laufzeiten von Arzneimitteln verlängerten. Während der Influenza-Pandemie im Jahr 2010 wurden die Haltbarkeiten von Tamiflu^® (Oseltamivir) und Relenza^® (Zanamivir) auf zunächst sieben Jahre und später sogar auf zehn Jahre ausgeweitet. Ein aktuelles Beispiel zeigt das gemeinsame Vorgehen der FDA und der Arzneimittelhersteller, die, basierend auf Haltbarkeitsuntersuchungen, die Verfallsdaten einiger Medikamente, die sich bereits auf dem Markt befinden, verlängert haben. Eine aktuelle Liste aller eingeschlossenen Arzneimittelchargen ist auf der Homepage der FDA verfügbar [27]. Zuletzt fielen verschiedene Arzneimittel des Herstellers Pfizer mit den Wirkstoffen Aminophyllin, Epinephrin, Atropin, Natriumbicarbonat und Dextrose-Infusionen und zahlreiche Infusionslösungen von Baxter Healthcare darunter. Des Weiteren wurde die Haltbarkeitsdauer von einigen Notfallmedikamenten wie Atropin-, Diazepam-, Pralidoxim- und Morphin-Injektoren des Herstellers Meridian Medical Technologies um bis zu sechs Jahre nach ihrem initialen Verfallsdatum verlängert [28].

Stabilitätsprobleme bei Levothyroxin

Aus aktuellem Anlass lohnt es sich, die Stabilität des Wirkstoffes Levothyroxin genauer zu betrachten, denn der Arzneimittelhersteller Merck kommt den Forderungen der Gesundheitsbehörden nach schärferen Wirkstoffspezifikationen nach und bringt in Kürze eine neue Euthyrox^®-Formulierung auf den deutschen Markt, nachdem das Präparat schon in einigen europäischen Ländern verfügbar ist [29]. Die Rezepturänderung soll eine höhere Stabilität der aktiven Substanz Levothyroxin und einen Wirkstoffgehalt von 95 bis 105% über die gesamte Laufzeit gewährleisten. Statt Lactose enthält die neue Formulierung nun Mannitol und Zitronensäure. Obwohl die Stabilität verbessert wurde, berichten Patienten vermehrt über Unverträglichkeiten, die im Zusammenhang mit einer Unter- bzw. Überfunktion der Schilddrüse stehen [29, 30]. Zur Stabilität von Levothyroxin lässt sich Folgendes festhalten: Der reine Wirkstoff ist bei Lagerung bei 40 °C und 75% relativer Luftfeuchte mindestens sechs Monate stabil [31]. Die Haltbarkeiten von Formulierungen hängen von den verwendeten Hilfsstoffen ab. So vermindern Lactose, Stärke, mikrokristalline Cellulose sowie hygroskopische Hilfsstoffe wie Crospovidon und Povidon die Stabilität des Wirkstoffs erheblich [31 – 33]. Als Abbaureaktion kann typischerweise eine Deiodierung erwartet werden, was sich chemisch erklären lässt, da die Iodierung am Aromaten durch elektrophile Substitution den finalen Syntheseschritt darstellt und reversibel ist. Weiterhin kann eine hydrolytische Desaminierung stattfinden, wobei beide Abbaureaktionen bevorzugt bei Hitze und hoher relativer Luftfeuchte ablaufen [32]. Was Ursache für die Unverträglichkeiten ist, bleibt allerdings weiter ungeklärt.

Fazit

Die experimentellen Studien und die verfügbaren Haltbarkeits-Daten aus der Literatur legen eine deutlich längere Laufzeit für eine Vielzahl von Arzneimitteln nahe. Eine generelle Ausweitung der Verwendbarkeit von Arzneimitteln sowie die Abschaffung oder Erweiterung der maximalen Haltbarkeitsdauer von fünf Jahren würden die Entsorgung noch wirksamer Medikamente verhindern und wären im Sinne einer optimalen Patientenversorgung und Kosten­senkung. Lieferengpässe würden aufgrund der längeren Laufzeiten ebenfalls seltener auftreten. |