GLP-1-Rezeptoragonisten im Aufwind

Dulaglutid (Trulicity^®) zählt zu den Glucagon-like-Peptid-1(GLP-1)-Rezeptoragonisten. Das Inkretin GLP-1, welches bei Diabetespatienten bei der Nahrungsaufnahme vermindert aus dem Dünndarm freigesetzt wird, stimuliert Glucose-abhängig die Insulin-Sekretion und vermindert den Appetit. Das physiologische Hormon hat eine sehr kurze Wirkdauer. Daher wurden Inkretin-Mimetika entwickelt, die wie das körpereigene Hormon an den GLP‑1-Rezeptor binden, aber länger wirken und therapeutisch einsetzbar sind. Derzeit sind in Deutschland vier GLP‑1-Rezeptoragonisten auf dem Markt (s. Tabelle). Dulaglutid ist seit 2015 erhältlich. Zugelassen ist der GLP-1-Rezeptoragonist zur Behandlung des Typ-2-Diabetes als Monotherapie, wenn durch Diät und Bewegung keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erzielt werden kann und Metformin kontraindiziert ist, oder als Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Das Peptid-Arzneimittel wird einmal wöchentlich subcutan (s. c.) injiziert.

Schutz für Herz und Gefäße ...

In der randomisierten, doppelblinden Endpunktstudie REWIND (Resear­ching cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes) wurden 9901 Patienten mit Typ-2-Diabetes hinsichtlich des kardiovaskulären und nierenprotektiven Schutzes von Dulaglutid untersucht. Die Studienteilnehmer hatten entweder ein vorheriges kardiovaskuläres Ereignis (31,5%) oder ein erhöhtes Risiko. Sie waren bei Studienbeginn im Schnitt 66 Jahre alt.

Die Hälfte von ihnen erhielt einmal wöchentlich Dulaglutid (1,5 mg s. c.), die Kontrollgruppe ein Placebo.

Primärer kombinierter Endpunkt war das Auftreten eines kardiovaskulären Todes, eines nichttödlichen Herzinfarkts oder Schlaganfalls. Während des medianen Beobachtungszeitraums von 5,4 Jahren trat der primäre Endpunkt in der Interventionsgruppe bei 12% der Patienten ein (Inzidenzrate 2,4 pro 100 Personenjahre), in der Placebogruppe bei 13,4% (Inzidenzrate 2,7 pro 100 Personenjahre). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war signifikant (Hazard Ratio [HR] 0,88; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,79 bis 0,99). Ein statistisch signifikanter Vorteil in der Gesamtsterblichkeit zugunsten von Dulaglutid konnte jedoch nicht gezeigt werden.

... und Nieren

In einer explorativen Analyse der Studie wurde außerdem deutlich, dass Dulaglutid nierenprotektive Eigenschaften besitzt. Als kombinierter Endpunkt war hier das erste Auftreten einer Makroalbuminurie, ein anhaltender Rückgang der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um ≥ 30% oder die Durchführung einer Nierenersatztherapie definiert. Eines dieser Ereignisse trat in der Interventionsgruppe bei 17,1% der Teilnehmer ein, in der Placebogruppe bei 19,6% (HR 0,85; 95%-KI 0,77 bis 0,93).

Neben den positiven Effekten traten jedoch sehr häufig gastrointestinale Nebenwirkungen auf. In der Dulaglutid-Gruppe litt knapp die Hälfte der Probanden (47,4%) darunter; in der Placebogruppe waren es 34,1%.

In Einzelfallberichten und Beobachtungsstudien war in der Vergangenheit über eine Häufung von Pankreatitiden, Pankreas- und Schilddrüsenkarzinomen berichtet worden. Dieser Zusammenhang konnte in randomisierten kontrollierten klinischen Studien bisher jedoch nicht bestätigt werden. Auch die Ergebnisse der REWIND-Studie liefern keine Anhaltspunkte für ein erhöhtes Risiko.

Insgesamt erweist sich die Substanzklasse der GLP-1-Rezeptoragonisten somit als sehr vielversprechend: Für vier Substanzen liegen positive Ergebnisse aus kardiovaskulären Endpunktstudien vor (s. Tabelle). |