Kristalle im Gelenk

Gicht, auch Arthritis urica genannt, ist eine erbliche Stoffwechselstörung und die Folge einer Hyperurikämie (zu viel Harnsäure im Blut). Sie gehört zu den Erkrankungen des rheumatische Formenkreises (Gichtarthritis). Die primäre Hyperurikämie beruht zu 99% auf einer genetisch bedingten, renalen Ausscheidungsschwäche und nur in sehr seltenen Fällen auf einem Enzymdefekt. Als sekundär bezeichnet man Hyperurikämien, die als Folge einer anderen Erkrankung, z. B. Niereninsuffizienz, Leukämien, oder infolge von Medikamenten auftreten, z. B. nach Diuretika- oder Zytostatika-Gabe.

Die Prävalenz der Gicht beträgt laut European League Against Rheumatism (EULAR) 1 bis 2% der erwachsenen westlichen Bevölkerung, in Deutschland sind es circa 950.000 Menschen. Bei den über 65-Jährigen steigt die Prävalenz auf 7%. Gicht tritt überwiegend bei Männern auf, bei Frauen erst nach der Menopause. Als Erklärung dafür gilt, dass Estrogene die Ausscheidung der Harnsäure über die Niere begünstigen.

Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Wesentliche Schritte sind hierbei der Abbau von Xanthin und Hypoxanthin durch das Enzym Xanthinoxidase. Harnsäure wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. In den letzten Jahren wurden wichtige renale Harnsäure-Transportproteine, wie der humane URAT1-Transporter (hURAT1) und der Fructosetransporter SCL2A9 charakterisiert. Polymorphismen in den entsprechenden Genen bewirken eine Funktionsstörung der Transporter, wodurch die renale Harnsäure­exkretion sinkt. Darüber hinaus wird Harnsäure auch über die Nahrung aufgenommen. Die Löslichkeit von Harnsäure ist von Temperatur und pH-Wert abhängig. Bei 37 °C und pH-Wert 7,4 beträgt das Löslichkeitsprodukt der Harnsäure 6,8 mg/dl. Eine Hyperurikämie kann die Ausfällung von Uratkristallen im Gewebe begünstigen, sodass eine Gicht entsteht. Die Inzidenz der Gicht steigt mit zunehmendem Harnsäurespiegel. Harnsäurekristalle fallen bei niedrigeren Temperaturen schneller aus. Daher sind Zehen, Finger, Hände, Füße, Ellenbogen sowie Ohren bevorzugte Körper­regionen für Gichtanfälle und für Ablagerungen von Harnsäure­kristallen in den Weichteilen. In den ableitenden Harnwegen können sich Harnsäurekristalle ebenfalls ablagern.

Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hält die Einteilung der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (siehe Tabelle 1) für nicht sinnvoll, da sie sich rein an den Symptomen orientiert. Der erste Gichtanfall kann zwar die Ablagerung von Harnsäurekristallen quasi „anzeigen“, Harnsäurekristalle lassen sich aber bereits in der Synovialflüssigkeit (Gelenkschmiere) von asymptomatischen Patienten nachweisen. Es ist ab diesem Zeitpunkt bereits vom Vorliegen eines chronischen Prozesses auszugehen, weshalb in der S2e-Leitlinie „Gichtarthritis“ eine neue Ein­teilung vorgeschlagen wurde (siehe Tabelle 1).

Akuter Gichtanfall

Patienten mit einem akuten Gichtanfall wachen häufig nachts durch blitzartig einsetzende Schmerzen im Groß­zehengrundgelenk auf. Das Gelenk ist stark gerötet und geschwollen. Die Körpertemperatur sinkt nachts, aufgrund ihrer Entfernung von der Körpermitte ist die Körpertemperatur in der Großzehe besonders niedrig. Da die Löslichkeit der Harnsäure temperaturabhängig ist, kommt es daher nachts vermehrt zum Auftreten von Gichtanfällen. Die scharfkantigen Uratkristalle aktivieren das Abwehrsystem, es kommt zur Einwanderung von Leukozyten ins Gewebe und zur Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen. Diese Entzündungsreaktion hat einen erniedrigten pH-Wert zur Folge, was dazu führt, dass weitere Harnsäure auskristallisiert. Trigger des Gichtanfalls sind oft Alkohol­exzesse oder opulente Mahlzeiten.

Die Diagnose Gicht kann mit ausreichender Sicherheit gestellt werden, wenn nach einem Alkohol- oder Nahrungs­exzess (z. B. bei einer Grillfeier) ohne vorangegangenes Trauma wie ein Anschlagen der Zehe eine schmerzhafte Mono­arthritis (das heißt, es ist nur ein Gelenk befallen) auftritt. Die Harnsäurekonzentration im Blutserum ist während des Anfalls häufig normal oder sogar erniedrigt, der optimale Zeitpunkt der Messung liegt deshalb zwei bis drei Wochen nach einem Anfall. Eine Röntgenuntersuchung des entsprechenden Gelenkes ist nicht sinnvoll.

Die Therapie des akuten Gichtanfalls ruht auf zwei Säulen: der medikamentösen Therapie und den nicht-medikamentösen Maßnahmen. Wichtig ist in jedem Fall die Patientenberatung. Dabei sollte der Patient darüber aufgeklärt werden, dass ein wichtiger Zusammenhang zwischen Lebensstil (Alkohol, Ernährung) und dem Auftreten von Gichtanfällen besteht. Des Weiteren sollte das betroffene Gelenk hoch­gelagert und gekühlt werden. Unter Therapie werden die Sym­ptome in der Regel nach 24 Stunden gelindert.

Langfristige Folgen der Hyperurikämie

Wenn sich die Gichtanfälle häufen und keine konsequente Therapie erfolgt, können irreversible Veränderungen in den Gelenken auftreten. In den gelenknahen Weichteilgebieten entstehen sogenannte Tophi, Ablagerungen von Harnsäure in der Unterhaut und anderen bindegewebereichen Regionen. Ausfällungen von Uratkristallen in der Niere führen zur sogenannten Gichtniere, die zu einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion führt. Um diese dauerhaften Schäden zu vermeiden, sollte eine konsequente Reduktion der Harnsäurespiegel erfolgen. Die Indikation für eine Senkung des Harnsäurespiegels besteht bereits, wenn mindestens ein sicherer Gichtanfall aufgetreten ist. Harnsäureablagerungen in Form von Tophi sowie eine Nierenstein­anamnese sollten ebenfalls zur Einleitung einer Harnsäure-senkenden Therapie führen. Laut S2e-Leitlinie zur Gicht­arthritis konnte eine kontrollierte Studie zeigen, dass der Beginn einer Harnsäure-senkenden Therapie auch während eines akuten Anfalles möglich ist. Des Weiteren sollte eine bereits begonnene Harnsäure-senkende Therapie nicht wegen eines darunter auftretenden Gichtanfalles unterbrochen werden, da Schwankungen des Serum-Harnsäure­spiegels wiederum Gichtanfälle begünstigen können. Der Spiegel der Harnsäure im Blutserum sollte dauerhaft auf einen Zielwert von < 6 mg/dl (< 360 μmol/l) gesenkt werden. Dieser Wert leitet sich zum einen von der physikochemisch definierten Löslichkeit der Harnsäure ab, zum anderen konnte in verschiedenen Therapiestudien gezeigt werden, dass sich durch die Senkung der Harnsäure auf einen Zielwert von < 6 mg/dl das Rezidivrisiko für Gichtanfälle deutlich senken lässt und die Größe von Tophi reduziert werden kann.

Da ein konsistenter Zusammenhang zwischen den Serum-Harnsäurespiegeln und dem Risiko für Gichtanfälle besteht, scheinen bei besonders schwerer Gichterkrankung (sehr häufige Gichtanfälle und Nachweis von Tophi) Harnsäurewerte von unter 5 mg/dl anstrebenswert, da hierdurch eine raschere Symptomkontrolle zu erwarten ist. Bei der Harnsäure-senkenden Therapie handelt es sich um eine Dauertherapie, die bei Patienten ohne Tophi über mindestens fünf Jahre, bei Patienten mit Tophi bis zum Auflösen aller Tophi und anschließend weitere fünf Jahre erfolgen sollte, sodass die Harnsäurespeicher möglichst vollständig entleert sind. Erklärtes Therapieziel bei der Behandlung der Gicht ist die stabile klinische Remission der Erkrankung, das heißt ein Fortschreiten der Gicht und neue Gichtanfälle zu vermeiden, eventuelle Uratablagerungen abzubauen und die Tophus­bildung rückgängig zu machen.

Behandlung des akuten Gichtanfalls

Beim akuten Gichtanfall kommen nichtsteroidale Antirheumatika (z. B. Naproxen, Indometacin), Glucocorticoide (z. B. Prednisolon, eventuell Triamcinolon intraartikulär) und Colchicin zum Einsatz. Beim Einsatz von Colchicin muss die reduzierte Höchstdosis von 6 mg pro akutem Gichtanfall beachtet werden (früher betrug die Höchstdosis 12 mg). Die Anpassung der Höchstdosis erfolgte, da in Studien gezeigt werden konnte, dass eine reduzierte Dosis gleiche Wirksamkeit bei deutlich höherer Sicherheit aufweist. Bei Patienten mit rezidivierenden Gichtanfällen (≥ 3 Anfälle im Jahr), bei denen Colchicin, NSAR oder Glucocorticoide keine ausreichende Wirksamkeit gezeigt haben oder Kontraindikationen gegen diese Substanzen bestehen, sollte der monoklonale, humane IL-1β-Antikörper Canakinumab eingesetzt werden.

Hemmung der Harnsäuresynthese

Zur Senkung der Harnsäure gelten die Urostatika (Arzneimittel, die die Bildung von Harnsäure hemmen) Allopurinol und Febuxostat als Mittel der ersten Wahl. Beide hemmen das Enzym Xanthinoxidase.

Allopurinol, ein Analogon von Hypoxanthin, wird aufgrund seiner Purinstruktur durch die Xanthinoxidase in seinen Metaboliten Oxypurinol umgewandelt, welches selbst ebenfalls die Xanthinoxidase hemmt. Oxypurinol wird fast vollständig unverändert über den Urin ausgeschieden. Allopurinol sollte möglichst einschleichend dosiert werden, beginnend mit einer Dosis von täglich 100 mg. Die Dosis sollte dann nach zwei bis vier Wochen um 100 bis 200 mg gesteigert und an den Ziel-Harnsäurewert (Harnsäure im Serum < 6 mg/dl) angepasst werden. Bei nierengesunden Menschen kann die Allopurinol-Dosis bis auf 800 mg/Tag erhöht werden, zumeist sind aber täglich 300 mg Allopurinol ausreichend.

Febuxostat ist ein selektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase und blockiert sterisch das Molybdänzentrum sowohl der reduzierten als auch oxidierten Form des Enzymes, was seine starke Harnsäure-senkende Wirkung erklärt.

In den Zulassungsstudien war der Anteil der Patienten, die den Ziel-Harnsäurewert von < 6 mg/dl (< 360 μmol/l) als primären Studienendpunkt erreichten, signifikant größer als unter Allopurinol. Allerdings wurde in einem Rote-Hand-Brief erst kürzlich vor einem erhöhten Risiko kardiovaskulärer Mortalität gewarnt. In einer multizentrischen, randomisierten und doppelblinden klinischen Phase-IV-Studie (CARES) wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Febuxostat und Allopurinol bei Patienten mit Gicht und schweren kardiovaskulären Komorbiditäten untersucht. Dabei zeigten Patienten, die mit Febuxostat behandelt worden waren, eine signifikant erhöhte Gesamtmortalität, die hauptsächlich auf der größeren Häufigkeit kardiovaskulärer Todesfälle in dieser Behandlungsgruppe beruhte. Patienten mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen (z. B. Myokardinfarkt, Schlaganfall oder instabile Angina Pectoris) sollten daher nicht mit Febuxostat behandelt werden, sofern andere Therapiemöglichkeiten bestehen. Die Dosierung von Febuxostat beträgt üblicherweise 80 mg/Tag und kann bei Bedarf bis auf 120 mg/Tag erhöht werden.

Förderung der Harnsäureausscheidung

Urikosurika, die die renale Harnsäureausscheidung steigern, wie Benzbromaron oder Probenecid sind weitere Optionen zur Senkung des Harnsäurespiegels. Sie sind dann von Bedeutung, wenn Urikostatika nicht eingesetzt werden können oder nicht ausreichend harnsäuresenkend sind. Dabei können Urikostatika und Urikosurika aufgrund des unterschiedlichen Wirkmechanismus auch miteinander kombiniert werden, um die Effektivität der Senkung des Harnsäurespiegels zu steigern. Urikosurika müssen mit ausreichend Flüssigkeit gegeben werden, um einer Harnsäuresteinbildung vorzubeugen.

Seit 2018 steht mit Lesinurad ein innovatives Urikosurikum zur Verfügung. Es hemmt den Urat1-Transporter, welcher an der Niere für die Reabsorption von Harnsäure verantwortlich ist. Dadurch kommt es zu einer Erhöhung der Ausscheidung von Harnsäure über den Urin. Lesinurad gibt es als Fixkombination mit Allopurinol, allerdings ist das Präparat in Deutschland nicht auf dem Markt.

Mit der Gruppe der Urolytika, die den Abbau von Harnsäure ermöglichen, stehen Reservemedikamente für Patienten zur Verfügung, die einen schweren oder komplizierten Verlauf der Gicht aufweisen oder die auf eine Behandlung mit der medizinisch angemessenen Höchstdosis von Xanthin­oxidase-Hemmern entweder nicht angesprochen haben oder bei denen diese Arzneimittel kontraindiziert sind. Bei Pegloticase handelt es sich um eine durch Pegylierung langwirksame Urikase, ein Enzym, das in der Lage ist, durch Umwandlung der Harnsäure in das besser was­serlösliche Allantoin den Harnsäure-Spiegel zu senken. Rasburicase, eine rekombinante Uricase, ist zugelassen zur Behandlung und Prophylaxe einer akuten Hyperurikämie, um ein akutes Nierenversagen nach einer Chemotherapie zu verhindern.

Gicht ist eine Stoffwechselerkrankung. Die Annahme, die sehr lange Zeit vorhielt, dass sie durch falsche Ernährung entsteht, ist falsch. Allerdings können Nahrungsmittel einen akuten Gichtanfall triggern. Des Weiteren kann eine Purin-­arme Ernährung den Serum-Harnsäurespiegel positiv beeinflussen, weshalb die Ernährung auf den Verlauf der Gicht durchaus einen ernstzunehmenden Einfluss hat. Patienten mit Hyperurikämie und Gicht sollten daher die allgemeinen Empfehlungen für eine vollwertige Ernährung umsetzen. Darüber hinaus sollten sie auf den Purin-Gehalt ihrer Nahrung achten. Essen die Betroffenen Purin-reiche Nahrungsmittel wie Fleisch, Innereien, Fisch und Meeresfrüchte, aber auch Bohnen und Linsen, so kann das Risiko für einen Gichtanfall steigen, fettarme Milchprodukte reduzieren das Risiko (siehe Tabelle 2). Während eines Gichtanfalls sollte man sich besonders streng Purin-arm ernähren, so dass mit der Nahrung dann höchstens 300 mg Harnsäure pro Tag aufgenommen werden, so die Ernährungsempfehlungen der „Internisten im Netz“. Um die Harnsäurekonzentration im Urin zu verringern sollten bei einem akutem Gichtanfall drei Liter pro Tag getrunken werden – vor allem Mineralwasser, Saftschorlen, Kräuter- und Früchtetees. Alkoholische Getränke sollten gemieden werden, besonders Bier (auch alkoholfreies Bier), da es sehr viele Purine enthält.

Neben den offensichtlichen Lebensmitteln hat offenbar auch Fructose einen negativen Einfluss auf den Serum-Harn­säurespiegel. Fructose kommt nicht nur natürlich in Obst vor, sondern wird aufgrund seines niedrigen glykämischen Indexes häufig in Light-Produkten eingesetzt. Da – im Gegensatz zum Glucose-Stoffwechsel – kein Regulations­mechanismus für die Fructose-Aufnahme existiert, führt der Fructosemetabolismus zu einem unkontrollierten Phosphatverbrauch. Die Phosphorylierung von Fructose führt zur Phosphatverarmung und letztlich zur Aktivierung eines Enzyms, das den Abbau von Purinen einleitet. Fructose ist der einzige Zucker, dessen Metabolismus einen Anstieg des Harnsäurespiegels zur Folge hat.

Übergewicht langsam abbauen

Adipositas, Hypertonie und Diabetes mellitus gehen häufig mit Gicht einher, unter anderem auch deshalb, weil Hyperurikämie ein Risikofaktor für das metabolische Syndrom ist. Es gilt aber, dass Übergewicht langsam abgebaut werden sollte, höchstens zwei bis drei Kilogramm pro Monat, da Fastenkuren oder Nulldiäten einen Gichtanfall verursachen können. Die Ketonkörper, die während einer Diät gebildet werden, verringern die Ausscheidung von Harnsäure über die Nieren. |