Pollen? Kein Problem!

Die spezifische Immuntherapie (SIT) stellt einen kausalen Therapieansatz für die Behandlung IgE-vermittelter allergischer Reaktionen dar. Sie wird bei ausgeprägter Symptomatik eingesetzt, wenn die Allergenkarenz als alleinige Maßnahme nicht ausreicht. Die Hyposensibilisierung mit Allergenextrakten wird in der Regel über drei Jahre durchgeführt und induziert eine Toleranz des Immunsystems, so dass der Patient auf die Allergene kaum noch oder gar nicht mehr reagiert. Ihr Einsatzgebiet sind systemische Bienen- und Wespenstichreaktionen sowie allergische Atemwegserkrankungen durch Pollen, Milben, Schimmelpilze und Tierhaare [1]. Mit einer spezifischen Immuntherapie lässt sich der natürliche Verlauf der allergischen Reaktion langfristig modifizieren und die Krankheitsprogression verhindern, daher sollte sie möglichst frühzeitig durchgeführt werden [2]. Präventiv kann sie das Risiko für die Entwicklung eines Asthma bronchiale sowie für Neusensibilisierungen gegenüber zusätzlichen Allergenen senken [3]. Eine spezifische Immuntherapie wird entweder als subkutane Immuntherapie (SCIT) oder als sublinguale Immuntherapie (SLIT) angewendet. Die Erfolgsrate der beiden Therapieformen ist abhängig vom Allergen, besonders die Pollenallergie kann gut behandelt werden. Zwar ist eine Vorhersage über das individuelle Ansprechen nicht möglich, jedoch stellt sich eine Linderung der Symptome häufig bereits im ersten Behandlungsjahr ein. Schon zu diesem frühen Zeitpunkt ist eine subkutane Immuntherapie in ihrer Wirksamkeit einer symptomatischen, medikamen­tösen Therapie mindestens ebenbürtig [4]. Die klinischen Effekte der SIT halten auch nach Behandlungsende an [5, 6]. Insgesamt ist der Medikamentenverbrauch nach einer Immuntherapie um etwa 30 bis 50% niedriger [7, 8].

Für die Therapieextrakte existieren unterschiedliche Herstellungsverfahren. Zur subkutanen Immuntherapie werden neben nicht modifizierten, „nativen“ Allergenen mit un­veränderter Konformität chemisch modifizierte (meist mit Formaldehyd oder Glutaraldehyd polymerisierte) Allergene eingesetzt (Abb. 1). Diese sogenannten Allergoide sind verträglicher, weil sie weniger reaktive B-Zell-Epitope und somit eine reduzierte IgE-Bindung und Allergenität besitzen. Demgegenüber bleiben T-Zell-Epitope und die immunogene Wirkung erhalten. Folglich können bei den Allergoiden höhere Allergendosen in kürzeren Zeitabständen gespritzt werden, eine schnellere Aufdosierung ist möglich.

Während wässrige Extrakte vor allem zur Einleitungstherapie bei Insektengiftallergien üblich sind, werden bei der SCIT ansonsten vorwiegend Semidepot-Extrakte eingesetzt. Hierbei sind die Allergene oder Allergoide physikalisch an einen Träger wie Aluminiumhydroxid (z. B. Depigoid^®, Alk-depot SQ^®, Purethal^®), Tyrosin (z. B. Tyrosin TU t.o.p.) oder Calciumphosphat gekoppelt, wodurch sich die Wirkdauer der Präparate verlängern lässt. Als weiteres Adjuvanz wird Monophosphoryl-Lipid A (z. B. Pollinex^® Quattro) eingesetzt, das die Immunantwort verbessern kann.

Bei den Präparaten zur sublingualen Immuntherapie handelt es sich vorwiegend um unmodifizierte Allergenextrakte, die als wässrige Lösungen oder Tabletten angewandt werden [1]. Derzeit fehlen noch prospektive Vergleichsstudien zur Effektivität der unterschiedlichen Produkte. Jedoch zeigte eine Zehn-Jahres-Analyse des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) zumindest bezüglich der Häufigkeit des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen keinen Unterschied zwischen Allergoiden und unmodifizierten Allergenextrakten [9].

Präparate der spezifischen Immuntherapie, die häufige Allergenquellen enthalten (siehe Kasten „Liste zulassungsbedürftiger Therapieallergene“), bedürfen in Deutschland aufgrund der Therapieallergene-Verordnung der Zulassung durch das PEI und werden auf Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit überprüft [1]. Es sind im Voraus in Chargen hergestellte Fertigarzneimittel. Zugelassene Präparate sind durch die Zulassungsnummer (Zul.-Nr.) auf der Umverpackung und in der Fachinformation von nicht zulassungspflichtigen Individualrezepturen (z. B. SLITone^® Ultra, Tyrosin TU t.o.p.) zu unterscheiden. Diese Individualrezepturen dienen der Verordnung seltener Allergenquellen wie Pollen von Esche, Beifuß oder Ambrosia, dem Schimmelpilz Alternaria oder von Tierepithelien. Bei den Individualrezepturen braucht der Hersteller keinen Wirksamkeitsnachweis für seine Allergenextrakte zu führen, sondern muss sich bei der Bereitung lediglich nach den Qualitätsnormen im Rahmen einer Good Manufacturing Practice richten.

Wirksamkeitsnachweis

Der klinische Effekt einer spezifischen Immuntherapie wird durch Vergleich des Symptom- und Medikationsscores zwischen Verum- und Placebogruppe während der Allergensaison bewertet. Heute gilt die Intention-to-treat-Auswertung als Standard, in die Daten aller in die Studie aufgenommenen Patienten eingehen und die damit am ehesten einer Therapie unter realen Praxisbedingungen entspricht. Die größten Erfahrungen in der Praxis und die größte Anzahl von klinischen Studien liegen für die subkutane Immuntherapie vor. Metaanalysen wurden zur SCIT bei saisonaler allergischer Rhinokonjunktivitis und beim allergischen Asthma bronchiale veröffentlicht und belegten bei diesen Indikationen die Wirksamkeit [4, 17, 25]. Ebenso erwies sich die sublinguale Immuntherapie bei saisonaler und ganzjähriger allergischer Rhinokonjunktivitis als effektiv. Gräserpollentabletten wurden aufgrund klinischer Studien für Erwachsene und Kinder offiziell zugelassen. Zudem ergaben neue kontrollierte Studien mit teilweise hohen Patientenzahlen eine Wirksamkeit der SLIT bei Hausstaubmilbenallergie [17, 27, 28]. Aufgrund der derzeitigen Studienlage kann weder die Wirksamkeit der subkutanen gegenüber der sublingualen Immuntherapie noch die Wirksamkeit unterschiedlicher SCIT- und SLIT-Präparate miteinander verglichen werden. Eine verallgemeinernde Übertragung des Effekts von Einzelpräparaten auf alle Präparate einer Applikationsform ist wegen der heterogenen Zusammensetzung und der unterschiedlichen Allergenkonzentration nicht möglich. Vielmehr muss die Evidenzlage der SIT für jede Diagnose, jedes Allergen, das Patientenalter und die eingesetzten Präparate jeweils getrennt beurteilt werden [1, 11].

Für die Indikationsstellung der spezifischen Immuntherapie reicht ein alleiniger Nachweis einer IgE-vermittelten Sensibilisierung mittels Pricktest und/oder In-vitro-Diagnostik nicht aus, es muss zudem ein eindeutiger Zusammenhang mit der klinischen Symptomatik bestehen. Weiterhin muss die Wirkung der SIT für die zu behandelnde Erkrankung belegt und ein geeigneter Allergenextrakt verfügbar sein. Zudem hat der zuständige Arzt vor Beginn einer Hyposensibilisierung abzuklären, ob Begleiterkrankungen vorliegen, die gegen eine spezifische Immuntherapie sprechen (siehe Kasten „Relative Kontraindikationen der SIT“). Und nicht zuletzt sollte die Bereitschaft des Patienten bestehen, die Therapie über einen Zeitraum von drei Jahren regelmäßig durchzuführen. Kinder unter fünf Jahren werden in der Regel nicht hyposensibilisiert, da es in dieser Altersgruppe eher Probleme hinsichtlich der Akzeptanz und Zusammenarbeit als bei Erwachsenen gibt [12].

Verschiedene Applikationsschemata

Bei der subkutanen Immuntherapie richten sich die zeitlichen Abstände zwischen den Injektionen im Wesentlichen nach der Art der Allergenextrakt-Lösung und der Verträglichkeit. Grundsätzlich kommt eine Reihe von Behandlungsschemata infrage [13, 14]:

• präsaisonale Kurzzeittherapie: je nach Hersteller vier (z. B. Pollinex^® Quattro) bis sieben (z. B. Alk start SQ^®) Injek­tionen vor Beginn des Pollenflugs. Die „Schnellhypos“ werden in drei aufeinanderfolgenden Jahren im Herbst wiederholt.
• präsaisonal begonnene Langzeittherapie: wöchentliche Injektionen mit Steigerung der Allergenmenge bis zum Erreichen der individuellen Erhaltungsdosis (z. B. Allergovit^®)
• kombiniert prä-kosaisonal (z. B. sublinguale Immuntherapie mit Oralair^®: vier Monate vor und während der Saison)
• kontinuierliche, perenniale Therapie: nach Dosissteigerungsphase Injektionen alle vier bis acht Wochen; gegebenenfalls Dosisreduktion während des Pollenflugs (z. B. Depo-Hal^® F.I.T.)
• Cluster-Therapie: über ein bis vier Wochen alle drei bis sieben Tage mehrere Injektionen am selben Tag (z. B. Depigoid^®)
• Rush-Therapie: mehrere Injektionen in Abständen von zwei Stunden bis zu maximal vier Injektionen täglich über ein bis fünf Tage; stationärer Aufenthalt nötig (z. B. Reless^®)
• Ultra-Rush-Therapie: mehrere Injektionen täglich über zwei Tage; stationärer Aufenthalt nötig (z. B. Alk-lyophilisiert SQ^®: Injektionen 1 bis 7 an Tag 1 im Abstand von 30 Minuten, Injektionen 8 und 9 an Tag 2 im Abstand von zwei Stunden)

Praktische Aspekte in der Durchführung

… der spezifischen Immuntherapie
Eine spezifische Immuntherapie soll erst nach ausführlicher Beratung des Patienten unter Berücksichtigung der Behandlungsalternativen und der möglichen Vor- und Nachteile erfolgen. Auf die Ziele der Behandlung ist ebenso einzugehen wie auf die Nebenwirkungen und die Therapiedauer. Eine Dokumentation der Beratung ist unerlässlich, eine schriftliche Einwilligung des Patienten anzuraten. Hierzu empfehlen sich die Aufklärungs- und Einwilligungsbögen in der Anlage zur aktuellen Sk2-Leitlinie zur (allergen-)spezifischen Immuntherapie bei IgE-vermittelten allergischen Erkrankungen [1]. Auch die Hersteller von Therapieallergenen bieten Informationsmaterial an. Vor jeder Injektion wird der Patient befragt, ob aktuelle allergische oder andere relevante Beschwerden wie Fieber, Atemwegsbeschwerden oder reduziertes Allgemeinbefinden bestehen, ob Arzneimittel neu oder in veränderter Dosierung genommen werden, ob Schutzimpfungen erfolgten und wie die letzte Injektion vertragen wurde. Im Bedarfsfall ist die Allergeninjektion zu verschieben. Bei Überschreiten des vorgesehenen Injektionsintervalls muss eventuell die Dosis reduziert werden.

Wegen der Gefahr schwerer und unter Umständen lebensbedrohlicher anaphylaktischer Reaktionen bei der Allergeninjektion sind subkutane Hyposensibilisierungen grundsätzlich nur in der Arztpraxis durchzuführen, unter Bereitstellung von Notfallmedikamenten für den Fall eines anaphylaktischen Schocks. Die Patienten müssen nach der Injektion mindestens eine halbe Stunde in der Praxis verbleiben, damit überprüft werden kann, ob die Allergendosis vertragen wird. Kurz vor und für den Rest des Tages nach der Injektion sind Augmentationsfaktoren für allergische Reaktionen wie körperliche Belastung, Saunabesuche oder Alkoholgenuss zu vermeiden. Zwischen einer SCIT-Injektion und einer planbaren Impfung sollte der Abstand mindestens eine Woche betragen. Impfungen sollten daher in der Erhaltungsphase der subkutanen Immuntherapie erfolgen. Sofort notwendige Impfungen (z. B. Tetanus nach Verletzungen) können jederzeit vorgenommen werden. Die spezifische Immuntherapie wird dann entweder gemäß den Fach- und Gebrauchsinformationen oder zwei Wochen nach der Impfung mit der zuletzt verabreichten Dosis weitergeführt.

Die subkutane Immuntherapie wird mit einer niedrigen Anfangsdosis begonnen. Unter Berücksichtigung der individuellen Verträglichkeit ist dann sukzessive auf die sogenannte Erhaltungsdosis zu steigern. Die Therapieabstände liegen in der Steigerungsphase zwischen drei bis sieben Tagen bei wässrigen Lösungen und ein bis zwei Wochen bei Semi­depot-Lösungen. Bei den Allergoiden ist die Erhaltungsdosis mit vier bis sieben Injektionen, das heißt in drei bis sechs Wochen erreicht, bei unmodifizierten Allergenen nach dem konventionellen Standardschema in drei bis vier Monaten. Mit verkürzten Schemata (Cluster-, Rush-, Ultrarush-Schema), bei denen die Injektionen in dichteren Abständen bis zu mehrmals täglich verabreicht werden, kann die Erhaltungsdosis schneller erzielt werden. Bei der Kurzzeittherapie, die sich nur für die saisonalen, also durch Pollen ausgelösten Formen eignet, ist mit Erreichen der Erhaltungsdosis die Behandlung für die jeweilige Saison beendet. Bei der präsaisonalen und der ganzjährigen Therapie wird die Behandlung mit der individuell tolerierten Maximaldosis alle vier bis acht Wochen fortgeführt.

Die Empfehlungen in den Fachinformationen der einzelnen Präparate zur eventuellen Dosisreduktion bei Überschreiten der Injektionsintervalle, bei Pollen-SCIT während der Pollenzeit und bei Infekten sind unterschiedlich. Bei einer subkutanen Immuntherapie mit Pollenallergen kann bei Patienten ohne allergische Symptome die Allergendosis in der Pollenzeit unverändert bleiben. Bei leichten Infekten ohne Fieber und unbeeinträchtigtem Allgemeinbefinden können die Injektionen im gewohnten Abstand verabreicht werden. Nach akuten fieberhaften Infektionen sollte die nächste Injektion jedoch frühestens eine Woche nach Gesundung des Patienten erfolgen. Lokalreaktionen nach einer SCIT können durch Kühlen mittels Cold Pack gemildert werden. Unerwünschte systemische Nebenwirkungen lassen sich zudem durch vorherige Einnahme eines Antihistaminikums verhindern oder zumindest abschwächen, ohne dass die Wirksamkeit einer SIT durch diese Prämedikation beeinträchtigt wird.

Bei polyallergischen Patienten können Hyposensibilisierungsbehandlungen mit bis zu drei verschiedenen Allergenextrakten eingesetzt werden. Entweder lassen sich die Injektionen am selben Tag an beiden Armen verabreichen oder alternativ mit einem Abstand von zwei bis drei Tagen. Prinzipiell ist es auch möglich, ein Allergen subkutan und ein weiteres Allergen sublingual zu applizieren. Dabei hat es sich bewährt, zwischen den Injektionen bzw. den sublingualen Gaben einen Abstand von mindestens 30 Minuten zu belassen [1, 14, 17].

… der sublingualen Immuntherapie
Die sublinguale Immuntherapie wird – außer bei Bienen- und Wespengiftallergien – immer häufiger als Alternative zur subkutanen Immuntherapie eingesetzt. Für Patienten mit Spritzenangst ist diese Methode eine einfache, schmerzfreie Option, die zudem keine schwerwiegenden Reaktionen hervorruft. Im Gegensatz zur SCIT besteht nahezu kein Risiko für einen anaphylaktischen Schock. Ein Nachteil ist jedoch in der täglichen Einnahme zu sehen. Die erste Gabe erfolgt auch bei der sublingualen Immuntherapie unter ärztlicher Überwachung. Die Aufdosierung wie auch die Erhaltungstherapie kann wegen der guten Verträglichkeit zu Hause durchgeführt werden. Die Grundbehandlung beginnt in langsam steigender Dosis über ca. zwei Wochen und wird mit der individuellen Höchstdosis einmal täglich über drei bis fünf Jahre fortgeführt. Während des Pollenflugs ist die Dosis gegebenenfalls anzupassen. Geachtet werden muss auf eine intakte Mundschleimhaut, denn bei Mundschleimhautverletzungen können Nebenwirkungen verstärkt auftreten. Nach Zahnextraktion bzw. Zahnfleischbehandlungen ist eine Therapiepause einzulegen, ebenso bei einer akuten Gastroenteritis und bei Asthmaexazerbationen. Die Therapie sollte auch nicht unmittelbar nach dem Zähneputzen erfolgen. Die Tablette bzw. die Tropfen werden möglichst zur gleichen Tageszeit unter die Zunge gegeben, wo sie für zwei Minuten verbleiben, bevor der Speichel heruntergeschluckt wird. Innerhalb der ersten fünf Minuten nach Verabreichung soll der Patient nicht trinken oder essen. Wenn eine Dosis vergessen wurde, kann sie später am selben Tag noch nachgenommen werden. Lokale Nebenwirkungen sind in den ersten beiden Wochen der Therapie häufig. Auf Symptome wie Juckreiz in der Mundhöhle, Schwellung an den Lippen oder im Mundraum oder Rhinitis muss vor Therapiebeginn hingewiesen werden. Zur Symp­tomvermeidung kann nach fünf Minuten ein Eiswürfel gelutscht werden oder die Applikation bukkal erfolgen. Mit einer Prämedikation mit einem oralen Antihistaminikum kann auch bei der SLIT das Ausmaß lokaler Reaktionen verringert werden. Falls die sublinguale Immuntherapie länger als sieben Tage unterbrochen wurde, muss sie unter ärzt­licher Aufsicht wieder aufgenommen werden. Einschränkungen in der täglichen Aktivität, wie sie z. B. für Sport bei der SCIT gelten, gibt es bei der sublingualen Immuntherapie nicht. Bei den meisten SLIT-Präparaten muss auch kein Abstand zu Impfungen eingehalten werden [1, 11, 15].

Neben der sublingualen Therapie in Form von Tropfen (z. B. Allerslit forte^®, Oralvac^® plus, SLITone^®, Staloral^®, Sublivac^®) stehen inzwischen einige Präparate in Tablettenform zur Verfügung. Bei Grazax^® handelt es sich um einen standardisierten Allergenextrakt aus Gräserpollen von Wiesenlieschgras. Die Therapie sollte mindestens vier Monate vor dem erwarteten Beginn der Gräserpollensaison begonnen und während der ganzen Saison fortgesetzt werden. Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel drei Jahre, dabei nimmt der Patient täglich eine Tablette ein. Für Grazax^® wurde das bisher umfangreichste klinische Studienprogramm im Bereich der spezifischen Immuntherapie durchgeführt. Aufgrund der Kreuzallergenität der Gräser untereinander werden mit diesem Produkt Allergien gegen alle Süßgräser behandelt. Oralair^®, ein Präparat aus fünf verschiedenen Gräserpollenextrakten, wird lediglich prä- und kosaisonal eingenommen, hier ist keine ganzjährige Applikation vorgesehen. Der Therapiebeginn liegt ebenfalls vier Monate vor Pollensaison, allerdings ist Oralair^® in einer Einleitungsphase von drei Tagen aufzudosieren, während Grazax^® von Beginn an mit voller Dosierung verabreicht wird. Beide Allergenextrakte sind bei Kindern ab fünf Jahren zur sublingualen Immuntherapie indiziert [14]. Zugelassen ab einem Alter von zwölf Jahren ist darüber hinaus Acarizax^®, die erste Tablette zur Behandlung der Hausstaubmilbenallergie. Der standardisierte Allergenextrakt der beiden Milbenspezies Dermatophagoides pteronyssinus und Dermatophagoides farinae kann ohne Aufdosierung täglich appliziert werden über einen Zeitraum von drei Jahren [14]. In Studien ließ sich zeigen, dass Acarizax^® die Tage mit starken Rhinitissymptomen um > 50% reduziert [16] und das Risiko von Asthma­exazerbationen nach der kompletten Reduktion von inhalativen Corticosteroiden um 34% gegenüber Placebo sinkt [17]. Auch die Aufnahme der spezifischen Immuntherapie in die aktuelle GINA-Guideline zur Asthmatherapie spiegelt die Bedeutung der SLIT-Tabletten in der Behandlung von hausstaub­milbenbedingtem Asthma wider [18]. Mit dem Präparat Ragwizax^® ist die erste und bisher einzige zugelassene Tablette gegen eine Allergie auf Ambrosia-Pollen auf dem Markt [19], zudem hat kürzlich die erste Tablette gegen Frühblüher zur sublingualen Therapie die europäische Zulassung erhalten. Dieser Birkenpollen-Allergen­extrakt (Itulazax^®) ist bei Erwachsenen indiziert für die Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aller­gischer Rhinokonjunktivitis, die durch Pollen von Bäumen aus der Birken-homologen Gruppe hervorgerufen wird, zu der auch Erle, Buche, Hasel, Hainbuche und Eiche zählen. In einer Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit der Frühblühertablette die Symptome und den Medikamentenverbrauch im Vergleich zu Placebo um 40% senkte [20].

Die Therapieadhärenz verbessern

Unzureichende Adhärenz stellt ein großes Problem in der Dauertherapie der spezifischen Immuntherapie dar, denn ein Abweichen von der empfohlenen Dosis oder des Behandlungsintervalls kann zu einer abgeschwächten oder fehlenden Wirkung führen und den Therapieerfolg gefährden. Laut Verordnungsdaten der GKV bezüglich mit SCIT- und SLIT-Präparaten behandelter Patienten liegen die Persistenzraten zwischen 34 und 57% im dritten Behandlungsjahr, und zwar ohne signifikanten Unterschied zwischen subkutaner und sublingualer Immuntherapie [21]. Eine weitere Auswertung der GKV-Verordnungsdaten von 562 Kindern und Jugendlichen im Alter zwischen vier und 18 Jahren ergab für die spezifische Immuntherapie eine Persistenzrate von 44,1% im dritten Jahr [22].

Entscheidend für die mehrjährige Kooperation des Patienten ist zunächst die ausführliche Aufklärung vor Therapiestart. Mögliche Einwände und Probleme des Patienten (Zeitaufwand, Urlaub, Terminvergabe) müssen geklärt werden. Zudem sind Maßnahmen zur Linderung von Therapienebenwirkungen inklusive einer symptomatischen Therapie zu besprechen. Als weitere Faktoren zur Verbesserung der Adhärenz haben sich eine kontinuierliche Motivation des Patienten sowie die intensive Betreuung durch den Arzt und sein Praxisteam über den gesamten Zeitraum der drei bis fünf Behandlungsjahre herausgestellt. Im Vergleich hierzu erwiesen sich webbasierte Programme und Apps als weniger effektiv [23, 24].

Während bei der subkutanen Immuntherapie die Wiedervorstellung des Patienten zur Injektion unweigerlich Bestandteil der Therapie ist, sind bei der sublingualen Immuntherapie wiederkehrende Kontrolltermine nicht zwingend erforderlich, jedoch dringend anzuraten. Denn nach Start einer sublingualen Immuntherapie brechen überdurchschnittlich viele Patienten die Therapie in den ersten zwei Wochen aufgrund von Nebenwirkungen wie Juckreiz oder Schwellungen im Mundraum ab. Informationen zur symptomatischen Therapie und die Versorgung mit entsprechenden Medikamenten bereits zum Therapiestart und ein persönlicher Kontrolltermin 14 Tage nach Therapiebeginn helfen, die Patienten dauerhaft in der SLIT zu halten. Im Verlauf sind dann Kon­trolltermine mindestens alle drei Monate zu empfehlen [23]. |