Bei Juckreiz an die Galle denken

Die intrahepatische Schwangerschafts­cholestase (Intrahepatic Cholestase of Pregnancy, ICP) zählt zu den häufigsten Lebererkrankungen in der Schwangerschaft. Nach den Virus­hepatitiden ist sie die zweithäufigste Ursache für einen Schwangerschafts­ikterus (Gelbsucht) [1]. Fälle von intrahepatischer Schwangerschafts­cholestase finden sich bei allen ethnischen Gruppen, jedoch mit zuweilen stark unterschiedlichen Inzidenzen je nach Region. In Mittel-/Westeuropa und Nordamerika liegt die Inzidenz zwischen 0,4 und 1,0%, in Skandinavien und im Baltikum bei 1 bis 2%. Eine deutlich höhere Inzidenzrate zeigt sich in Chile und Bolivien (5 bis 15%) [2]. In China liegt sie mit 1,2 bis 6,0% ebenfalls über den Raten in Europa. Neben geografischen Unterschieden, unterliegt das Auftreten der Fälle auch jahreszeitlichen Schwankungen. So steigen die Raten in den Wintermonaten im Vergleich zu den Sommermonaten leicht an. Einen möglichen Zusammenhang sehen Forscher hier mit den schwankenden Vitamin-D-Spiegeln zu diesen Jahreszeiten.

Andere Ursachen ausschließen

Das Leitsymptom für die Diagnose der intrahepatischen Schwangerschafts­cholestase ist der zuweilen intensive und spontan auftretende Juckreiz (Pruritus), der häufig an Händen, Armen und Beinen beginnt und sich später auf den ganzen Körper ausbreiten kann. Besonders betroffen sind dabei die Handinnenflächen und Fußsohlen. Patien­tinnen berichten oft, dass die Symptome nachts am stärksten sind. Dies führt teilweise zu großen Einschränkungen in der Lebensqualität der Betroffenen. Primäre sichtbare Hautveränderungen lassen sich dabei allerdings nicht beobachten. Bedingt durch intensives Kratzen zeigen sich je nach Intensität auffällige Hautläsionen. Die Diagnose wird gestützt durch den Nachweis erhöhter Nüchtern-Gallensalzkonzentrationen (> 10 µmol/l) im Blut und einer Erhöhung der Trans­aminase-Werte zwei bis vier Wochen nach Krankheitsbeginn.

Die intrahepatische Schwangerschafts­cholestase ist eine Ausschlussdiagnose und muss differenzialdiagnostisch von anderen hepatobiliären Krank­heiten, wie Hepatitis B und C, Erkrankungen der Gallenblase oder dem HELLP-Syndrom – das durch Hämolyse (H), erhöhte Konzentrationen der Leberenzym (EL = elevated liver enzymes) und Thrombozytopenie (LP = low platelet count) gekennzeichnet ist – abgegrenzt werden. Eine Sonografie des Oberbauchs dient in der Regel zusätzlich dem Ausschluss einer biliären Obstruktion.

Weitere eher unspezifische Symptome sind Übelkeit, Ikterus und Steatorrhö. Bei Letzterer kann es in einzelnen Fällen zu einer Malabsorption fettlöslicher Vitamine mit der Folge eines Vit­amin-K-Mangels kommen. Zum Schutz der Mutter vor Hämorrhagien sind hier Vitamin-K-­Injektionen empfohlen [1, 3].

Komplexe Pathogenese

Die Pathogenese der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase ist heterogen und komplex. Drei mögliche Faktoren sind beschrieben: eine genetische Prädisposition, hormonelle Faktoren sowie schädigende Umwelteinflüsse. Vermutlich begünstigt eine Kombination aus allen drei Faktoren die Entstehung.

Mittlerweile konnten in mindestens sieben Genen Defekte gefunden werden, die man mit der Schwangerschafts­cholestase in Verbindung bringt. Eines der ersten identifizierten Gene war das ABCB4 (syn. MDR, Multi Drug Resistance-Gen). Ein Mitglied der ABC-Transporter-Superfamilie [1]. Die Defekte und Mutationen führen in der Regel zu Störungen des kanikulären Gallensäuretransportsystems. Die geno­typische und phänotypische Vielfalt ist dabei sehr groß. Man geht davon aus, dass bei heterozygoten Patientinnen mindestens noch ein zusätzlicher Triggerfaktor nötig ist, um das klinische Vollbild einer intrahepatischen Schwangerschafts­cholestase zu entwickeln.

Auch Progesteron-Metabolite könnten eine nennenswerte Rolle in der Pa­tho­genese spielen. Im Vergleich zu ­Patientinnen mit unkomplizierten Schwangerschaften, finden sich bei den von einer intrahepatischen Schwangerschaftscholestase Betrof­fenen stark erhöhte Serumspiegel ­sulfatierter Progesteron-Metabolite. Man geht davon aus, dass sowohl die biliäre Exkretion als auch die Ausscheidung der Metabolite vermindert ist. Da Östrogen und Progesteron ihre höchsten Spiegel im letzten Trimenon der Schwangerschaft erreichen, würde dies auch das gehäufte Auf­treten im dritten Trimenon oder bei Mehrlingsschwangerschaften erklären (in bis zu 14% bei Zwillings- und bis zu 43% bei Drillingsschwangerschaften) [4, 5].

Als mögliche Trigger einer intrahepatischen Schwangerschaftscholestase werden verringerte Vitamin-D-Spiegel, ein Mangel an Selen und Spätgeburten (Alter der Mutter > 35 Jahre) diskutiert. Ein Zusammenhang mit einem niedrigen Vitamin-D-Spiegel würde auch die leicht ansteigende Inzi­denz in den Wintermonaten er­klären [5]. Große skandinavische Register­daten und Metaanalysen zeigten zudem eine Assoziation mit einer chronischen Hepatitis. Das Risiko für eine intrahepatische Schwangerschafts­cholestase war hier nochmals um bis zu 20% erhöht [6, 7].

Gallensalze als Pruritogene

Die Ursache für den Pruritus ist bisher nur partiell verstanden. Untersuchungen deuten darauf hin, dass die nachgewiesenen Gallensalze als Pruritogene agieren. Eine Senkung der Gallensalze durch Ursodesoxycholsäure (UDCA) zeigte in klinischen Studien einen positiven Effekt auf die Linderung des Juckreizes [1, 8, 9]. UDCA ist als natürliche Gallensäure in geringen Mengen in der menschlichen Galle enthalten. Beim Bären (lat. ursus) wird sie in hohen Konzentrationen gefunden. Aufgrund ihrer hydro­philen, oberflächenaktiven Eigen­schaften verdrängt UDCA toxische, lipophile Gallensäuren aus dem Gallensäurenspeicher [10]. Therapeutisch werden partialsynthetisch her­gestellte Präparate genutzt (z. B. Ursofalk^®, Ursochol^®).

Therapie mit ­Ursodesoxycholsäure

In der klinischen Praxis gilt UDCA derzeit als Mittel der Wahl zur Behand­lung der intrahepatischen Schwangerschaftscholestase. Der Einsatz erfolgt off label. In Dosierungen von 15 mg/kg Körpergewicht/Tag, verteilt auf ein bis zwei Dosen, konnte UDCA in kleinen Studien auch die erhöhten Gallensalze und Transamin­asen normalisieren, bei gleichzeitiger Senkung des fetalen Risikos [1, 9]. Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse auf eine verringerte Wahrscheinlichkeit für Frühgeburtlichkeit und eine damit einhergehende Reduzierung der Hospitalisationsrate auf Intensivstationen hin [11]. Metaanalysen untermauern ein gutes Nutzen-Risikoprofil von UDCA in der Schwangerschaft, da es ohne Schädigung von Mutter oder Kind eingesetzt werden kann [12]. Um vorzeitige Therapieabbrüche zu vermeiden, ist es wichtig, Patientinnen darüber zu informieren, dass eine spürbare Verbesserung in der Regel erst nach ein bis zwei Wochen einsetzt. Als Nebenwirkung kann ein leichter Durchfall auftreten. Wöchentlich sollten Gallensäuren, Bilirubin und Transaminasen überwacht werden. Die Therapie kann nach der Entbindung wieder abgesetzt werden.

Aktuell gilt UDCA im Vergleich zu ande­ren Arzneimitteln wie Cholestyr­amin oder Dexamethason als über­legen. Allerdings stellen neue Studienergebnisse die derzeitigen Therapieempfehlungen infrage (s. Kasten „Wirksamkeit von UDCA infrage gestellt“).

Als Zweitlinientherapie bei cholestatischem Pruritus mit unterschiedlicher Genese kann Rifampicin eingesetzt werden. Die empfohlene Dosierung liegt bei 300 bis 600 mg/Tag. In theoretischen Überlegungen weist Rifampicin komplementäre anticholestatische Effekte zu UDCA auf [3]. Bei schweren Verlaufsformen kann es auch zusätzlich zu UDCA eingesetzt werden. Bei leichteren Verlaufsformen bieten sich topische Therapeutika zur Symptomlinderung an. Hydratisierende und rückfettende Cremes mit Zusätzen von z. B. 1 bis 2% Menthol haben einen kühlenden und juckreizlindernden Effekt [1]. Eine zusätzliche Gabe von Antihistaminika kann ebenfalls eine effektive Linderung des Juckreizes bewirken.

Häufig wird zur Minimierung des fetalen Risikos die Entbindung bereits in der 36. bis 38. Schwangerschaftswoche eingeleitet. Wann und ob diese Maßnahme nötig ist, hängt aber immer vom individuellen Fall der Mutter ab und sollte nur in enger Absprache mit einem erfahrenen Arzt entschieden werden.

Engmaschig überwachen

Die Prognose für die Mutter ist gut. Nach der Entbindung bildet sich der Pruritus in der Regel innerhalb von 48 Stunden zurück. Nach zwei bis vier Wochen erreichen die Labor­parameter wieder normale Werte. Die Möglichkeit zu Stillen ist zu ­keinem Zeitpunkt beeinträchtigt. Für das ungeborene Kind hingegen kann eine intrahepatische Schwangerschaftscholestase mit teilweise schwerwiegenden Risiken einhergehen. In Studien zeigte sich eine erhöhte fetale Mortalität und Morbi­­-dität in Korrelation mit der Höhe der ­maternalen Gallensalzspiegel (≥ 40 µmol/l). Die Frühgeburtenrate liegt zwischen 19 bis 60% [3]. In wenigen, besonders kritischen Fällen (0,9 bis 1,3%) kann es nach der 36. Schwangerschaftswoche sogar zum intra­uterinen Fruchttod kommen [13]. Assoziierte fetale Komplikationen sind in der Tabelle auf­gelistet. In jedem Fall ist eine regelmäßige Kontrolle der Symptome und eine eng­maschige Überwachung des unge­borenen Kindes nötig. |