Forever young?

Gregory Fahy, medizinischer Direktor des biopharmazeutischen Unternehmens Intervene Immune, stellte im Juli 2019 während der Aging-Konferenz der Life Extension Advocacy Foundation (LEAF) in einem Vortrag mit dem Titel „Reversing Human Aging Right Now!“ die Forschungsergebnisse seiner unlängst veröffentlichten Studie vor [1]. (Das Video des Original-Vortrags kann auf der Homepage der LEAF heruntergeladen werden [2].)

Die von Intervene Immune in Zusammenarbeit mit der University of California und der Stanford University im Zeitraum von 2015 bis 2017 durchgeführte Studie mit dem Titel TRIIM (Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation) hatte zunächst zum Ziel, den Thymus durch die Gabe von menschlichem Wachstumshormon zu regenerieren und damit die als Immunoseneszenz bezeichnete zunehmende Verschlechterung des Immunsystems bei älteren Menschen aufzuhalten oder zu vermindern, um sie so vor Infektionen und Autoimmunerkrankungen zu schützen. Zu diesem Zweck wurde neun gesunden männlichen Probanden im Alter zwischen 51 und 65 Jahren über einen Zeitraum von einem Jahr eine Kombination der drei bereits seit Langem bekannten Wirkstoffe rekombinantes humanes Wachstumshormon (rhGH), Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Metformin verabreicht. Dabei war der eigentliche Wirkstoff, von dem man sich eine Steigerung der Thymusaktivität erhofft hat, das Wachstumshormon rhGH, das auch unter der Bezeichnung Somatropin bekannt ist. Die beiden Begleitstoffe DHEA und Metformin waren zunächst vor allem zur Linderung der diabetogenen Nebenwirkung des Hormons vorgesehen [3, 4]. Deshalb wurde den Probanden zunächst in der ersten Studienwoche ausschließlich rhGH (0,015 mg/kg) verabreicht, um eine initiale Insulinantwort zu beobachten. Ab der zweiten Studienwoche wurden zusätzlich 50 mg DHEA gegeben. Ab der dritten Studienwoche wurde zusätzlich mit 500 mg Metformin kombiniert.

Während des gesamten Studienverlaufs wurde den Patienten regelmäßig am Ende des ersten, zweiten, dritten, fünften, achten und zwölften Monats Blut abgenommen und auf verschiedene altersabhängige Krankheits-Parameter (siehe Tab. 1) untersucht. Außerdem fand zu unterschied­lichen Zeitpunkten eine magnetresonanztomographische Untersuchung (MRI) der Thymusdrüse statt. Und schließlich wurde bei den Probanden vor, während und nach der Studie das epigenetische Alter nach vier verschiedenen Methoden bestimmt [5, 6, 7, 8].

Drei altbekannte Wirkstoffe

Das Wachstumshormon Somatropin ist ein aus 191 Aminosäuren bestehendes Proteohormon, das im Vorderlappen der Hypophyse gebildet wird. Mit etwa 10% des Trockengewichts stellt es das häufigste Hypophysenhormon dar. Die hauptsächliche Ausschüttung von Somatropin findet nachts statt, im Bereich der Lebensphasen am meisten während der Pubertät. Ungefähr ab dem 30. Lebensjahr kommt es zu einem natürlichen Absinken des Somatropin-Spiegels.

Das Hormon wirkt anabol an Muskeln, Leber und Knochen und führt dort zu einer vermehrten Aufnahme und Verarbeitung von Aminosäuren. Ein Mangel in dessen Bildung oder im Ansprechen der entsprechenden Rezeptoren führt zu einem Kleinwuchs, eine Überproduktion zu einem Riesenwuchs. Als Arzneistoff zur Behandlung von Kleinwuchs wurde es zunächst seit 1963 aus der Hypophyse von Toten gewonnen. Seit 1985 wurde es u. a. aufgrund von AIDS- oder Creutzfeldt-Jakob-Infektionen verboten und wird seitdem rekombinant hergestellt (= rekombinantes humanes Wachstumshormon rhGH). Neben der mit einer klaren Indikation versehenen arzneilichen Anwendung wird rhGH seit Längerem auch als „Anti-Aging-Mittel“ bzw. aufgrund ­seiner muskelaufbauenden Wirkung von Bodybuildern als „Doping-Mittel“ missbräuchlich verwendet. Es hat zahl­reiche Effekte auf den Stoffwechsel. So stimuliert es das Wachstum der Zellen und der Organe, fördert die Proteinsynthese und die Lipolyse und erhöht den Blutzuckerspiegel durch eine Steigerung der Gykogenolyse. Genau diese Diabetes-induzierende Nebenwirkung des Wachstumshormons führte zur Kombination mit den beiden weiteren Wirk­stoffen DHEA und Metformin.

Dehydroepiandrosteron (DHEA) ist das häufigste Steroidhormon im menschlichen Körper. Die Bildung aus Cholesterol erfolgt bei Männern ausschließlich in der Nebennierenrinde, bei Frauen zusätzlich auch in den Ovarien. Die produzierten Mengen an DHEA sind abhängig vom Lebensalter und vom Geschlecht. So erreicht die Produktionsrate im Alter von etwa 20 bis 25 Jahren ihren Höhepunkt und nimmt danach stetig ab. Plasmakonzentrationen von DHEA und seinem wasserlöslichen Metaboliten DHEA-Sulfat erreichen bei 20-Jährigen Spitzenwerte und sinken dann kontinuierlich ab bis auf 10% oder weniger bei 70-Jährigen. Allerdings weist der DHEA-Spiegel eine sehr große interindividuelle Variabilität auf. Bei Erkrankungen wie Nebennieren­rindeninsuffizienz, bei Autoimmunerkrankungen, unter Immunsuppression und bei chronischen Intensivpatienten sind die DHEA-Plasmakonzentrationen ebenfalls erniedrigt. Auch Raucher oder Ex-Raucher haben häufig relativ wenig DHEA im Blut. Durch Stress wird der DHEA-Haushalt ebenfalls stark beeinflusst. So produziert der Körper in Stress-Situationen vermehrt Cortisol, was zu einer Abnahme der DHEA-Produktion führt.

DHEA ist pleiotrop, das heißt, es wirkt einerseits selbst direkt an den Zellen, wird aber im Körper auch in weitere aktive Hormone umgewandelt. Als Vorläufer von Andro­genen und Estrogenen wird DHEA durch entsprechenden enzymatischen Umbau im Körper in die Sexualhormone Testosteron, Estrogen und Estron metabolisiert (siehe Abb. 1) und wirkt selbst ebenfalls androgen und anabol. Das DHEA-Sulfat stellt das wasserlösliche Speicherhormon dar, welches im Körper zirkuliert, um dann im Gewebe in das fettlösliche DHEA, das eigentlich bioaktive Hormon, umgewandelt zu werden.

Eine unstrittige arzneiliche Wirkung von DHEA-Präparaten ist bei Menschen mit einer nachweisbaren Erkrankung beschrieben worden. So zeigte sich bei Patienten mit einer krankhaften Unterfunktion der Nebennierenrinde eine Verbesserung der Lebensqualität. Umstritten sind die angeblich positiven Effekte von DHEA auf den Alterungsprozess. Beweise für diese „Anti-aging“-Eigenschaften gibt es bis heute nicht. Es gibt sogar auch Theorien, dass der Abfall des natürlichen DHEA-Spiegels eine sinnvolle Reaktion der Organismus auf andere Prozesse ist und eventuell sogar eine Schutzfunktion besitzt. Deshalb ist es denkbar, dass die Zufuhr des Hormons bei älteren Menschen auch schädlich wirken kann.

In den USA sind DHEA-haltige Präparate zur Verlang­samung des Alterungsprozesses rezeptfrei als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. Außer den gepriesenen Wirkungen gegen Alterserscheinungen soll es bei zahlreichen weiteren gesundheitlichen Störungen wie chronischem Müdigkeitssyndrom, Depressionen, Fettleibigkeit und Autoimmunerkrankungen sowie gegen Krebs wirksam sein. Als hochwirksames Hormon birgt DHEA ein nicht geringes Potenzial für ein breites Spektrum an Nebenwirkungen. So kann es bei Tagesdosen von mehr als 25 mg zu Störungen im Hormonhaushalt mit Symptomen wie Seborrhoe, un­reiner Haut und vermehrtem Schwitzen kommen. Auch Interaktionen mit zahlreichen Arzneistoffen wie Psychopharmaka, Antiepileptika, Estrogen oder Lithiumverbindungen werden für DHEA beschrieben [9].

DHEA ist nach dem Dopingreglement des Internationalen Olympischen Komitees verboten und steht auf der Liste der verbotenen Substanzen der Welt-Anti-Doping-Agentur WADA unter dem INN Namen Prasterone [10]. Der Einsatz von DHEA in der zitierten Studie von Fahy begründet sich zum einen in dessen postulierter „Anti-aging“-Wirkung und zum anderen in einem antidiabetischen Effekt, der den diabetogenen Nebenwirkungen von Somatropin entgegenwirken sollte.

schließlich ist ein seit Ende der 1950er-Jahre verfügbares Antidiabetikum aus der Gruppe der Biguanide (siehe Abb. 2). Man schätzt, dass jährlich etwa 37.000 Tonnen des Wirkstoffs produziert werden. Metformin ist heute einer der am häufigsten eingesetzten Wirkstoffe gegen Typ-2-Diabetes und das, obwohl der Wirkmechanismus nach wie vor nicht vollständig geklärt ist. Seine Wirkung beruht u. a. auf einer Senkung der Gluconeogenese in der Leber durch mitochondriale Hemmung des Enzyms Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase. Daneben wird angenommen, dass Metformin die Resorption von Glucose im Darm hemmt und die Insulinresistenz verringert, wodurch die Glucose-Aufnahme in die Muskelzellen verbessert wird.

Die durch Metformin induzierte vermehrte Aufnahme von Glucose in die Muskeln beschleunigt das Muskelwachstum und verkürzt die Regenerationsphasen nach intensivem Sport. Aus diesem Grund werden auch von Metformin missbräuchliche Anwendungen zum Fettabbau und Muskel­aufbau in der Bodybuilder-Szene beschrieben.

Und auch Metformin hat neben seinem jahrzehntelangen Einsatz als Standardtherapeutikum bei Typ-2-Diabetes den Ruf, durch den Einfluss auf zahlreiche biochemische Prozesse den Alterungsprozess zu verlangsamen [11]. Es wird angenommen, dass Metformin über diese Mechanismen Stoffwechsel- und Zellprozesse modulieren kann, die eng mit der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen verbunden sind, darunter Entzündung, Autophagie und zelluläre Seneszenz (= altersbedingte Einstellung der Zellteilung) [12, 13].

Wissenschaftlich belegbare Fakten zur möglichen Wirkung von Metformin auf den Alterungsprozess versucht seit 2016 die TAME-Studie (Targeting Aging with Metformin) zu liefern. Mit dieser Phase-III-Studie, die an 15 Zentren in den USA durchgeführt wird, soll ermittelt werden, ob Metformin die Entwicklung altersbedingter Krank­heiten verzögern kann [11].

Das Ziel der beschriebenen Studie für den Hauptwirkstoff Somatropin ist der Thymus, dessen Funktion durch das Wachstumshormon wieder regeneriert werden sollte. Dabei handelt es sich um eine Drüse des lymphatischen Systems, die sich als zweilappiges Organ zwischen dem Herz und dem Brustbein befindet. Beim Neugeborenen wiegt der Thymus ca. 10 bis 15 g und erreicht in der Pubertät, mit dem Höhepunkt seiner Entwicklung, ein Gewicht von 35 bis 50 g. Nach der Pubertät verändert sich der Thymus unter dem Einfluss von Sexualhormonen, verliert zusehends seine Funktion und bildet sich im Laufe der Jahre immer mehr zurück, so dass beim Erwachsenen nur noch ein Thymusrestkörper übrig bleibt, der hauptsächlich aus inaktivem Fettgewebe besteht (Thymusinvolution).

Der Thymus prägt als lymphatisches Organ die spezifische Immunabwehr aus und ist insbesondere für die Ausreifung und Differenzierung der T-Lymphozyten sowie die Elimination unbrauchbarer T-Zellen, die körpereigene Zielstrukturen angreifen würden, verantwortlich. Im Thymus trainiert das Immunsystem quasi seine Abwehrzellen. Dort werden Thymozyten (= Vorstufen von T-Lymphozyten) in reife T-Lymphozyten umgewandelt. Dieser als Thymopoese bezeichnete Prozess findet in zwei Selektionsschritten statt. Thymozyten, die beide Selektionsschritte durchlaufen haben, verlassen den Thymus als naive T-Zellen. Diese T-Zell-Aktivität erfährt im Alter normalerweise zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr einen gravierenden Einbruch und geht rapide um mehr als 90% zurück, was mit einem exponentiellen Anstieg an Anfälligkeit gegenüber Infekten und Erkrankungen einhergeht.

Man geht heute davon aus, dass es sich bei der Thymusinvolution um eine reversible Funktionsverminderung handelt. Der Thymus behält seine ursprüngliche Aufgabe auch im erwachsenen Zustand eingeschränkt bei und kann bei Bedarf zu voller ursprünglicher Aktivität zurückkehren. Da eine Regenerierung des stark funktionseingeschränkten Thymus bei älteren Menschen zur Neubildung von T-Lymphozyten führt und damit eine Steigerung der Immunabwehr zur Folge hat, verspricht man sich davon einen deutlich positiven Einfluss auf zahlreiche altersbedingte Erkrankungen und einen Schutz vor Autoimmunerkrankungen.

Überraschende Ergebnisse

Nach Ablauf der zwölfmonatigen Studie konnte bei den Probanden tatsächlich eine teilweise Regenerierung des Thymus nachgewiesen werden. So zeigten die MRI-Messungen eine signifikante Erhöhung der fettfreien Thymusregionen, was mit einer teilweisen Regenerierung des Thymusgewebes erklärt wurde. Dabei wurde beobachtet, dass das Ausmaß der Thymusregenerierung umso größer war, je weiter die Thymusinvolution bereits fort­geschritten war. Ebenso zeigte das MRI eine deutliche Regenerierung des Knochenmarks, verbunden mit der Aussicht auf eine Steigerung der Hämatopoese.

Darüber hinaus deuteten die Blutparameter auf deutliche protektive immunologische Veränderungen und verbesserte Risikoindikatoren für viele altersabhängige Krankheiten hin. So stieg die Anzahl der naiven CD4-T-(Helfer-)-Zellen und der naiven CD8-T-(Supressor)-Zellen während der Behandlung deutlich an. Ein ebenfalls nachgewiesener deutlicher Anstieg des Lymphozyten-zu-Monozyten-Verhältnisses (LMR) wird als signifikant bessere Prognose für acht verschiedene Krebsarten (Prostata-, Ovarial-, Mamma-, Harnwegs-, Kolorektal-, Pankreas-, Magen- und Lungenkarzinom) sowie für Arteriosklerose, kardiovaskuläre Erkrankungen, Schlaganfall oder entzündliche Erkrankungen angesehen. So wird ein protektiver Effekt auf kardiovaskuläre Erkrankungen ab einer LMR von 5 postuliert. Alle Probanden hatten vor der Studie LMR-Werte unter 5, die im Lauf der Studie auf Werte über 7 gestiegen sind. Als Grund für den beobachteten Anstieg des LMR wurde ein Abfallen der Monozyten-Population ausgemacht. Und auch die glomeru­läre Filtrationsrate zeigte während der Studiendauer einen signifikanten Anstieg, was mit einer verbesserten Nierenfunktion korreliert.

Am überraschendsten waren jedoch die Ergebnisse der Bestimmung des epigenetischen Alters der Probanden vor, während und nach der Studie. Diese zeigten nicht nur eine erhoffte Verlangsamung des biologischen Alterns durch die drei Wirkstoffe, sondern wiesen während der einjährigen Studie eine mittlere Reduzierung des epigenetischen Alters um mehr als zweieinhalb Jahre aus. Die Probanden erfuhren also insgesamt eine Verjüngung um mehr als eineinhalb Jahre. Vor allem in den letzten drei Monaten der Studie kam es zu einem überdurchschnittlichen Anstieg der Verjüngung. Diese hielt auch noch nach Ende der Studie an, wie an den jeweiligen Werten 18 Monate nach Studien­beginn (also sechs Monate nach Studienende) ablesbar ist (siehe Tab. 2). Dabei zeigte sich, dass das Ausmaß der epigenetischen Verjüngung unabhängig vom chronologischen Alter (51 – 65 Jahre) der Probanden war.

Epigenetische Uhren

Unter Epigenetik versteht man molekulare Mechanismen, die zu einem stärkeren oder schwächeren Ablesen von Genen führen, ohne dass die dort gespeicherte Information verändert wird. Dabei markieren Enzyme bestimmte Abschnitte der DNA. Der Eingriff betrifft nicht die Nukleotid­sequenz oder Mutationen auf dem DNA-Strang, sondern spielt sich „oberhalb“ von ihr ab – daher die Bezeichnung Epigenetik (von griechisch: epi = über).

Basierend auf den Erkenntnissen der Epigenetik haben mehrere Forscher sogenannte „epigenetische Uhren“ ent­wickelt, mit deren Hilfe sich das biologische Alter von Menschen zuverlässig und objektiv messen lässt. Das biologische Alter spiegelt anders als das durch unseren Geburtstermin bestimmte chronologische Alter wider, dass Menschen unterschiedlich schnell altern. Die bekannteste epigenetische Uhr stammt von Professor Dr. Steve Horvath, einem der Pioniere der epigenetischen Altersbestimmung. Sie beruht auf der Bestimmung von Methylierungen an der DNA, die zur Regulierung der Aktivität unserer Gene dienen. Diese Methylierungen werden weitergegeben, wenn die Zellen sich teilen. Altern die Zellen, verändert sich das Muster der epigenetischen Marker – und zwar so regel­mäßig, dass einige von ihnen als Zeitgeber fungieren. Die darauf beruhende epigenetische Uhr wird deshalb auch als „DNAm-Uhr“ bezeichnet. Mit zunehmendem Alter zeigt sich ein altersspezifisches Methylierungsmuster, das an Hunderten von DNA-Positionen gemessen und mittels Computeralgorithmus ausgewertet wird. Das Ergebnis gibt sehr präzise das biologische Alter des Menschen wieder, deutlich genauer als bisherige Methoden wie z. B. die Bestimmung der Telomeren, also der Endteile der Chromosomen. Bei der Geburt beträgt die durchschnittliche Telomer-Länge 10.000 Basenpaare (bps). Im Alter von 20 Jahren sind nur noch ca. 8000 bps vorhanden. Wir verlieren weiter 35 bis 150 Basis-Paare pro Jahr, bis wir eine Länge von weniger als 4500 bps erreicht haben. Dann werden die Chromosomen instabil und die Wahrscheinlichkeit für ernste Gesundheitsprobleme steigt exponentiell.

Epigenetische Uhren bieten viele Anwendungsmöglich­keiten. In der kriminalistischen Forensik beispielsweise können sie zur Altersbestimmung von Tätern eingesetzt werden, indem am Tatort hinterlassene Spuren untersucht werden. In der diagnostischen Medizin könnten mit der epigenetischen Uhr womöglich bald Diagnosen und Krankheitseinteilungen verbessert werden.

Mittlerweile sind auch kommerzielle Tests auf das biologische Alter für jedermann im Handel verfügbar. Die Firma Cerascreen bietet beispielsweise einen gemeinsam mit dem Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie (IME) in Hamburg entwickelten „Genetic Age Test“ zum Preis von 199 Euro an, der anhand einer eingesandten Speichelprobe das biologische Alter bestimmt und basierend auf einem zusätzlich auszufüllenden Fragebogen Empfehlungen gibt, mit denen die Zellalterung verlangsamt werden kann [14].

Die Bestimmung des epigenetischen Alters der neun Probanden in der Studie von Fahy erfolgte durch Steve Horvath anhand der von ihm entwickelten DNAm-Uhr sowie von drei weiteren vergleichbaren epigenetischen Uhren (siehe Tab. 2).

Vorerst Begeisterung mit Einschränkung

So faszinierend die Ergebnisse der Studie von Fahy klingen, so sehr sind diese zunächst aber noch mit Vorsicht zu betrachten. Zum einen war das Probandenkollektiv der Studie mit neun Männern extrem klein. Auch die Zusammensetzung bzgl. Alter (51 – 65 Jahre) und Geschlecht (nur Männer) ist extrem limitiert. Auch wurden die Ergebnisse nicht mit einer Placebo-behandelten Kontrollgruppe verglichen. Zur Verifizierung der Ergebnisse plant Intervene Immune in naher Zukunft eine größere Studie mit deutlich mehr Probanden unterschiedlichen Alters, unterschiedlicher Ethnien und auch mit Frauen.

Auch eine verlässliche Abschätzung möglicher Nebenwirkungen der Therapie ist aufgrund der geringen Probandenzahl seriös nicht möglich. Denkbar ist unter anderem ein erhöhtes Krebsrisiko, das der postulierten lebensverlängernden Wirkung entgegenstehen würde. Studien zeigen, dass Wachstumshormone z. B. dafür sorgen, dass sich Brustkrebszellen schneller teilen und mehr Gefäße in den Tumor einsprießen [15]. Die Therapie mit Wachstumshormonen könnte einen bisher versteckten Krebs zum Wachsen anregen. Nach Fahy wäre das Ziel einer entsprechenden Therapie mit den drei Wirkstoffen jedoch nicht eine Dauertherapie. Da die durch die Regenerierung des Thymus freigesetzten frischen T-Zellen viele Jahre überlebten, sei an eine Wiederholung der Behandlung alle fünf bis zehn Jahre gedacht, wenn die T-Zellen aufgebraucht sind. |