Mit löslichem ACE2 gegen COVID-19

Prof. Dr. Josef Penninger konnte mit seinen Kollegen zeigen, dass ein lösliches rekombinantes humanes ACE2 zumindest im Tierversuch schwere durch SARS-Viren hervorgerufene Lungenschäden verhindern kann. Professor Penninger ist Leiter des Life Sciences Institute der University of British Columbia in Vancouver, Kanada, und Gründer der Firma Apeiron Biologics mit Sitz in Wien. Apeiron startet in Kürze in China eine Pilotstudie mit dem löslichen rekombinanten ACE2 bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten.

DAZ: ACE2 weist Homologien mit ACE auf, wird aber nicht durch die klassischen ACE-Hemmer blockiert. Was ist seine physiologische Funktion?
Penninger: ACE2 hat eine wichtige Schutzfunktion innerhalb des Renin-Angiotensin-Systems. ACE wandelt bekanntermaßen Angiotensin I in Angiotensin II um, das seinerseits über Bindung an die Angiotensin-II-Rezeptoren AT₂R und AT₁R zu Lungenschäden bis hin zum Lungenödem führen kann. ACE2 hat hier eine Schutzfunktion, es spaltet Angiotensin II in Angiotensin_1-7. Das bindet nicht mehr an die Angiotensin-II-Rezeptoren. So wird die Angiotensin-II-Konzentration reduziert und damit auch die schädlichen Angiotensin-II-Wirkungen.

DAZ: Nun sollen sowohl SARS-CoV als auch SARS-CoV-2 ACE2 nutzen, um in ihre Wirtszelle zu gelangen und sich dort zu vermehren.
Penninger: Das ist richtig. Diese beiden Coronaviren können beide an ACE2 binden, gelangen in die Zellen und starten ihre Replikation. Das geht fatalerweise mit einer Abnahme der ACE-2-Expression einher. ACE2 verschwindet quasi von der Zelloberfläche und kann dann das schädliche Angiotensin II nicht mehr spalten. Die Folge in der Lunge: schwere akute Lungenschäden bis hin zum Tod. Darüber hinaus wird ACE2 in bedeutendem Umfang in den Nieren, im Herz und im Darm exprimiert. Das könnte ein multiples Organversagen bei einigen COVID-19-Patienten erklären.

DAZ: Dieser Pathomechanismus bietet interessante Ansätze, um ihn zu unterbrechen.
Penninger: Ja, zum einen mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, oder, das ist der Weg, den wir beschritten haben, mit einem rekombinanten löslichen ACE2, dessen Enzymfunktion erhalten ist. Dabei kann das lösliche ACE2 auf zweifache Weise wirken:

• zum einen kann es wie ein Schwamm die Viren aufsaugen, also binden und
• zum anderen kann es durch die Spaltung von Angiotensin-II in das unschädliche Angiotensin_1-7 vor Lungenschäden schützen.

Unser rekombinantes humanes ACE2 hat sich schon in Phase-I-Studien als sicher erwiesen, sodass wir nun eine Phase-II-Studie anstreben. Es hat interessanterweise keinen Einfluss auf den Blutdruck, denn theo­retisch könnte ja durch Unterbinden der Angiotensin-II-Wirkung der Blutdruck sinken.

DAZ: Nun hat Ihr Unternehmen Apeiron Biologics mitgeteilt, dass mit ­Ihrem auch als APN01 bezeichneten rhACE2 eine Pilotstudie in China mit 24 schwer erkrankten COVID-19-Patienten startet. Wie ist der Stand?
Penninger: Die Vorbereitungen sind getroffen, der erste Patient wird in Kürze behandelt. Bei dem ganzen Vorgehen ist uns wichtig, dass wir aufbauend auf die Pilotstudie eine saubere, randomisierte Doppelblindstudie durchführen, die dann als ­sichere Basis für eine Zulassung ­dienen kann.

DAZ: Das bedeutet, dass wir auch hier noch warten müssen, ob sich dieser Ansatz bewährt. Wann rechnen Sie frühestens mit einer Zulassung?
Penninger: Das ist schwierig vorauszusagen. Insgesamt müssen jetzt verschiedene Ansätze schnell getestet werden. Um das neue Coronavirus erfolgreich bekämpfen zu können, werden wir Impfstoffe ebenso dringend benötigen wie unterschiedliche Virustatika. APN01 kann nur ein Teil des therapeutischen Spektrums sein.

DAZ: Eine für Pharmazeuten spannende Frage ist die, wie sich vor dem Hintergrund des ACE2-vermittelten Eintritts der Coronaviren in die Zellen Arzneistoffe verhalten, die in das Renin-Angiotensin-System eingreifen. Sind beispielsweise Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten geeignet, dem durch verringerte ACE2-Expression entstandenen Übergewicht von Angiotensin II entgegenzuwirken und die Zelle zu schützen? Wie verhält sich eine ACE-Hemmer-Therapie? Hier kursiert auch die Hypothese, dass ACE-Hemmer zu einer Hoch­regulierung von ACE2 führen und so das Einschleusen der Viren in die Zellen und damit einen fatalen Verlauf begünstigen.
Penninger: ACE2 schützt vor Lungenversagen. Als Enzym inaktiviert ACE2 Angiotensin II und generiert Angiotensin_1-7. In der Tat konnte die Inhibition von AT₁R durch Sartane in unseren Experimenten vor Lungenversagen schützen, während die Blockade von AT₂R die Erkrankung verschlechterte. Da ACE2 aber die Produktion von Angiotensin_1-7 fördert, funktioniert ACE2 auch besser, besonders, da in unseren klinischen Studien ACE2 keine Effekte auf den Blutdruck hatte, aber Sartane sehr wohl. ACE-Blocker würden generell die Angiotensin-II-Produktion blockieren, aber damit auch die Produktion des „guten“ Angiotensin_1-7.

DAZ: Herr Professor Penninger, wir danken Ihnen für das Gespräch. |