„Keine generelle abendliche Einnahme von Antihypertensiva!“

Schon ein Blick auf die Studiendesigns der diskutierten Studien offenbart ­deren Fragwürdigkeit. In der Hygia Chronotherapy Trial (s. DAZ 2019, Nr. 44, S. 30) wurden unbehandelte (43%) und behandelte Hypertoniker (57% von insgesamt 19.084 Patienten) mit einem initialen Tagesmittelwert von 136/81 mmHg und einem Nachtmittelwert von 123/70 mmHg betrachtet. Die Blutdruckwerte der Studienteilnehmer wurden mithilfe einer Langzeitmessung über 48 Stunden ermittelt – anstatt der international üblichen Bestimmung über 24 Stunden (s. Kasten „Kritikpunkte an der Hygia-Studie“).

Im Studienverlauf sollte jeweils die Hälfte der Patienten alle Antihypertensiva entweder nur abends oder nur morgens einnehmen.

Wenn man berücksichtigt, dass die Normgrenze für den Tagesmittelwert und das Einschlusskriterium für die Teilnahme an der Hygia-Studie bei 135/85 mmHg liegt, kann es sich bei den unbehandelten Patienten nur um Menschen mit einem hochnormalen Blutdruck oder einer nur milden (Grad 1) Hypertonie handeln. Bei den behandelten Hypertonikern muss der Blutdruck wiederum sehr scharf eingestellt gewesen sein. Eine Differenzierung der beiden Kollektive (unbehandelt vs. behandelt) wird in der Hygia-Studie nicht präsentiert.

Sehr viele „Non-Dipper“

Bei diesen (niedrigen) Tagesmittel­werten zu Beginn der Studie verwundert der berichtete hohe Anteil (49%) von Patienten mit unzureichender Nachtabsenkung („Non-Dipping“) nicht, wenn das übliche Kriterium einer Nachtabsenkung von > 10% zugrunde gelegt wird. Je niedriger der Tagesblutdruck, umso geringer ist auch die Nachtabsenkung. Streng genommen gilt diese Kalkulation des „Dipping-Status“ zur Charakterisierung der Hypertonieform und des Risi­kos auch nur für nicht behandelte Hypertoniker: Denn eine deutliche Senkung bzw. Normalisierung eines erhöhten Blutdruckes am Tage mit einer üblicherweise morgendlichen Dosierung wird automatisch die Tag-Nacht-Differenz vermindern.

„Over-Dipping“ nicht untersucht

Auf der anderen Seite ist eine überschießende Nachtabsenkung des Blutdruckes („Over-Dipping“ oder „Extreme-Dipping“) in epidemiologischen Untersuchungen gut beschrieben und ist mit einem erhöhten Ischämierisiko bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit [4] und insbesondere im höheren Alter [5, 6] verbunden. Stumme zerebrale Ischämien und retinale Perfusionsstörungen können als Folge eines „Extreme-Dippings“ (> 20%) bzw. einer zu starken Blutdrucksenkung in der Nacht auftreten [7, 8]. In der Hygia-Studie wird diese Dipping-Form gar nicht beschrieben.

Unter morgendlicher oder abendlicher Therapie im Parallelgruppenvergleich lag der Anteil der „Non-Dipper“ in der Hygia-Studie bei morgendlicher Gabe bei 50% und bei abendlicher Gabe bei 37%. Somit stellt sich die Frage, inwieweit bei diesen Kollektiven überhaupt eine Aussage über ein „Non-Dipping“-Verhalten für die Prognose von Be­deutung ist.

Studien zur Kombinations­therapie fehlen

Zahlreiche chronopharmakologische Studien mit verschiedenen Antihypertensiva sind bereits in den 1990er-­Jahren im Cross-over-Vergleich (morgens vs. abends) durchgeführt worden – und dies sowohl bei „Dippern“ als auch bei „Non-Dippern“ [9]. Hieraus konnten wichtige Erkenntnisse zur unterschiedlichen Wirkung verschiedener Substanzgruppen in Abhängigkeit der tageszeitlichen Dosierung ­gewonnen werden. So führte insbesondere die abendliche Gabe von Calciumantagonisten bei „Non-Dippern“ zu einer Normalisierung der Nacht­absenkung. In dieser Hinsicht waren Calciumantagonisten anderen Substanzen überlegen. Auf der anderen Seite können Angio­tensin-Converting-Enzym(ACE)-Hemmer bei „Dippern“ abends gegeben einen verstärkten nächtlichen Blutdruckabfall bewirken und so das Risiko eines Schlaganfalls erhöhen.

Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Gruppen von Antihypertensiva, wenn sie separat (als Monotherapie) untersucht wurden, unterschiedlich bei „Dippern“ bzw. „Non-Dippern“ am Tag oder in der Nacht wirken können. Leider liegen solche vergleichenden Cross-over-Studien zu Kombi­nationstherapien mit verschiedenen Antihypertensiva nicht vor.

Riskante Schlussfolgerungen

Nichtsdestotrotz empfehlen die spanischen Autoren aufgrund ihrer Studienergebnisse, dass alle Antihypertensiva auch in Kombination nur abends verordnet werden sollten. Sie begründen dies mit den Hygia-Ergebnissen, die im Mittel weniger Nebenwirkungen bei abendlicher Gabe gegenüber der morgendlichen Einnahme und ein redu­ziertes kardiovaskuläres Risiko zeigten. Diese Empfehlung negiert jedoch völlig die eindeutigen Risiken einer verstärkten nächtlichen Druck­absenkung, die bei einzelnen Hochdruckpatienten insbesondere unter Kombinationstherapien auftreten können. Dies gilt insbesondere für Hypertoniker mit einer überschießenden Nachtabsenkung („Over-Dipper“).

Die unkritische Propagierung der abendlichen Einnahme von Blutdrucksenkern in den Laienmedien und sogar in einigen medizinischen Zeitschriften hat viele Patienten und Ärzte verunsichert und führt in der Praxis zu erheblichen Problemen.

Die Hygia-Studie und die 2010 publizierte Mapec-Studie werden inzwischen von internationalen Experten sehr kritisch bewertet. Fragwürdig ist auch das Publikationsverhalten der spanischen Autoren und der entsprechenden Zeitschriften. So wurden die Daten aus den Studien mehr oder weniger in verschiedenen Variationen nach ähnlichem Muster mehrfach publiziert, was wissenschaftlich nicht akzep­tabel ist.

Während in der Veröffentlichung zur Mapec-Studie empfohlen wurde, bei antihypertensiver Kombinationstherapie mindestens eine Substanz abends zu dosieren, wird in der Publikation zur Hygia-Studie nun empfohlen, alle Antihypertensiva einschließlich der Kombinationstherapie abends einzunehmen. Die Studien entbehren der wissenschaftlichen Begründung dieses Vorgehens und können nicht als Empfehlung für eine generelle abendliche Einnahme aller Antihypertensiva für alle Patienten akzeptiert werden. Dieses Vorgehen ist offensichtlich unsinnig und gefährdet viele Patienten – unter anderem durch (stumme) nächtliche Ischämien.

Abendliche Gabe nur nach Langzeitmessung

Wenn man die Ergebnisse der Studien tatsächlich ernst nehmen würde, bräuchten wir auch keine ambulante Langzeitmessung mehr über 24 Stunden (bzw. 48 Stunden) zur individuellen Beurteilung der zirkadianen Rhythmik und der individuellen Nachtabsenkung. Die Absurdität ist offen­sichtlich: Ein entscheidender Vorteil der Langzeitblutdruckmessung ist die Möglichkeit einer Anpassung an das individuelle Blutdruckprofil des jeweiligen Patienten. Eine generelle Empfehlung einer Gabe der Antihypertensiva zu einer vorbestimmten Uhrzeit beraubt die Langzeitmessung einer ihrer größten Stärken, nämlich der personalisierten Dosierung. Einer abendlichen Gabe von Antihypertensiva muss immer eine Langzeitmessung vorausgehen, um eine zu starke nächtliche Blutdrucksenkung und therapiebedingte nächtliche Ischämien zu verhindern. Auf der anderen Seite kann der Nachweis einer prognostisch ungünstigen nächtlichen Hypertonie eine zusätz­liche abendliche Einnahme von Antihypertensiva indi­zieren [10]. |