Was tun bei schwerer atopischer Dermatitis?

Die atopische Dermatitis (AD, auch atopisches Ekzem oder Neurodermitis) ist die häufigste chronisch- entzünd­liche Hauterkrankung weltweit. ­Be­troffen sind Menschen in allen Lebensphasen: 5 bis 8% der Erwachsenen und 11 bis 20% der Kinder. Jungen und Mädchen leiden oft gleichermaßen unter der Erkrankung. Die Ursachen des komplexen Krankheitsgeschehens bleiben unklar, die Verläufe sind sehr individuell. Bei circa einem Drittel der Kinder und der Hälfte der Erwachsenen verläuft die Erkrankung moderat bis schwer. Die topische Therapie reicht dann häufig nicht mehr aus: eine systemische Therapie mit immunmodulatorischen Substanzen wird erforderlich. Diese Arzneimittel im Vergleich zu beurteilen ist schwierig, da die meisten Arzneistoffe nicht in direkten Head-to-Head-Studien miteinander verglichen wurden. Ein aktueller systematischer Review versucht, Licht ins Dunkel zu bringen und vergleicht mithilfe einer Netzwerk-Metaanalyse die relative Wirksamkeit und Sicherheit der systemischen Therapieoptionen für Erwachsene und Kinder mit moderaten bis schweren Verläufen einer Neurodermitis.

Hierfür wurde eine Reihe medizinischer Datenbanken (unter anderem Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials) vom Zeitpunkt ihrer Gründung bis zum 28. Oktober 2019 durchsucht. Für die Übersichtsarbeit berücksichtigten die Autoren der Studie alle englischsprachigen randomisierten klinischen Studien mit einer Behandlungsdauer von mindestens acht Wochen. Als Studienendpunkt wurde definiert, ob sich die klinische Symptomatik sowohl aus ärzt­licher Sicht, bewertet durch den EASI-Score (Eczema Area and Severity Index), als auch aus Patientensicht, bewertet durch den POEM-Score (Patient-Oriented Eczema Measure) änderte (s. Kasten Schweregradbeurteilung der atopischen Dermatitis). Auch Therapieabbrüche durch Nebenwirkungen bzw. schwere Nebenwirkungen wurden als Auswertungsparameter festgelegt. Insgesamt wurden die Daten aus 39 randomisierten Studien mit 6360 Pa­tienten ausgewertet. Die Studien umfassten 20 verschiedene Arzneimittel, die meist mit Placebo verglichen wurden. Bei den Studienpopulationen handelte es sich meistens um Erwachsene, die bis zu 16 Wochen therapiert worden waren.

Dupilumab überzeugt

Die Ergebnisse zeigen eine deutliche Verbesserung (Mittelwertdifferenz (MD) -11,3 Punkte; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 9,7 bis 13,1) im EASI-Score durch Dupilumab (Dupixent^®). Bei Dupilumab handelt es sich um einen humanen monoklonalen Antikörper, der in Deutschland zur systemischen Therapie der schweren Neurodermitis von Erwachsenen zugelassen ist. Er bindet an die Alpha-Untereinheit des IL-4- und IL-13-Rezeptors und verhindert dadurch, dass die proinflammatorischen Interleukine IL-4 und IL-13 an den entsprechenden Rezeptor binden können. Infolgedessen wird die überaktive Signalkaskade gestoppt und Entzündungsreaktionen vermindert. Neben der inflammatorischen Wirkung werden IL-4 und IL-3 außerdem für den Barrieredefekt der Haut verantwortlich gemacht. Dupilumab wird initial mit einer 600-mg-Dosis subkutan verabreicht, anschließend folgt alle zwei Wochen eine Dosis von 300 mg. Als häufigste Nebenwirkungen treten neben Reaktionen an der Einstichstelle Konjunktivitis, oraler Herpes und Eosinophilie auf.

Ciclosporin und Co

Ebenso konnte eine Überlegenheit von Ciclosporin (z. B. Sandimmun^® Optoral) und von den in Deutschland off label bei atopischer Dermatitis eingesetzten Wirkstoffen Methotrexat (z. B. Metex^®) und Azathioprin (z. B. Imurek^®) gegenüber Placebotherapie im Vergleich des Effekts auf die Symptomatik gesehen werden. Dabei sind Ciclosporin (standardisierte Mittelwertsdifferenz (SMD) -1,1; 95%-KI -1,7 bis -0,5) und Dupilumab (SMD -0,9; 95%-KI -1,0 bis -0,8) ähnlich effektiv und scheinen Methotrexat (SMD -0,6; 95%-KI -1,1 bis 0,0) und Azathioprin (SMD -0,4; 95%-KI -0,8 bis -0,1) überlegen zu sein. Mit einer klinisch relevanten Verbesserung im POEM-Score wurde von den aktuell klinisch genutzten Arzneistoffen vor allem Dupilumab (MD -7,5; 95%-KI -8,5 bis -6,4) assoziiert.

JAK: Just another Kinase

Weiterhin schienen einige neue Arzneistoffe vielversprechend: Die beiden Januskinase-Inhibitoren Upadacitinib und das in Deutschland bisher nicht zugelassene Abrocitinib zeigten beispielsweise eine Verbesserung im ­POEM-Score gegenüber Placebo. Die Datenlage ist allerdings limitiert auf kleine Studien früher klinischer Phasen. Upadacitinib (Rinvoq^®) ist bisher in Deutschland nur zur Therapie der mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis, allein oder in Kombination mit Methotrexat, zugelassen. Die physiologische Funktion der Januskinasen besteht darin, intrazellulär die Signalkaskade zu starten. Bindet ein Zytokin von außen an die Januskinase-Rezeptoren, phosphoryliert dieser die sogenannten STAT-(signal transducer and activator of transcription-)Proteine, die dann zum Zellkern wandern. Dort beeinflussen die STAT-Proteine die Ablesung der DNA und ­lösen so Immunreaktionen und entzündliche Prozesse aus.Januskinase-Inhibitoren können im Gegensatz zu den Biologika oral ver­abreicht werden. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen traten bei allen untersuchten Arzneimitteln so selten auf, dass eine statistische Analyse nicht möglich war.

Die Ergebnisse zeigen, dass Ciclosporin und Dupilumab in den ersten vier Therapiemonaten wirksamer zu sein scheinen als Methotrexat und Azathioprin. Bei der Interpretation der Ergebnisse sollte die Behandlungsdauer von maximal 16 Wochen beachtet werden. Folglich könnte die Dauer des Wirk­eintritts das Ergebnis zugunsten der schnell wirksamen Arzneimittel verzerren. Weitere Studien werden ­be­nötigt, die die Arzneimittel direkt miteinander und mit einer Behandlungsdauer von über 16 Wochen vergleichen. |