Sorgenkind Grippeimpfstoff

Es erinnert an die Ziehung der Lottozahlen, wenn das Robert Koch-Institut (RKI) in den kommenden Wochen wieder die errechnete Effektivität der Grippeschutzimpfung für die Saison 2019/2020 veröffentlichen wird. Konnten die Impfstoffentwickler diesmal einen Volltreffer landen? Zwar schwankt die Effektivität der Influenza-Vakzination von Jahr zu Jahr, doch in der Regel ist die Grippeschutzimpfung weniger wirksam als andere von der Ständigen Impfkommission (STIKO) empfohlene Standardimpfungen. Beispielsweise gibt das RKI bei Impfungen gegen Masern, Mumps und Röteln eine Effektivität von 93 bis 99% an [1]. Wenn die Erregervarianten in den Grippeschutzimpfungen mit den in der Bevölkerung kursierenden Viren übereinstimmten, konnten bei jungen Erwachsenen Effektivitätswerte von bis zu 80% errechnet werden [2]. Da bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren die Immunantwort auf die Impfung geringer verläuft, ist in dieser Zielgruppe auch die Wirksamkeit geringer. Trotzdem wurde in früheren Metaanalysen bei Patienten ab 65 Jahren eine Effektivität zwischen 41% und 63% ermittelt [3].

Das RKI untersucht die Effektivität der Impfungen mittels Fall-Kontroll-Studien. Dazu stellen die Wissenschaftler Patienten mit einem auf Influenza positiv getesteten Nasen-­Rachen-Abstrich Patienten mit nega­tivem Testergebnis gegenüber, die ebenfalls geimpft wurden. Patienten, bei denen zwischen der Impfung und dem positiven Abstrich weniger als zwei Wochen lagen, werden aus den Berechnungen ausgeschlossen, da erst 14 Tage nach der Vakzination ein ausreichender Schutz besteht. Die in den vergangenen Jahren ermittelten Wirksamkeiten lagen weit unter dem Durchschnitt. In der Saison 2017/2018 errechnete das RKI eine Effektivität von 15%. Auch ein Jahr später konnten die Impfstoffhersteller mit einer Effektivität von 21% keine nennenswerten Fortschritte erzielen.

Seit 2017 empfiehlt die Ständige Impfkommission (STIKO) die Impfung mit tetravalenten Impfstoffen. Auch in diesem Jahr enthalten die Vakzine Antigene von bestimmten Varianten der Erregerstämme Influenza-A(H1N1), A(H3N2) sowie zwei vom Typ B (Victoria- und Yamagata-Zelllinie) (Tab. 1). Grundvoraussetzung für die Wirksamkeit der Impfung gegen die saisonale Grippe ist, dass die Vakzine in jeder Saison an die zu erwartenden Varianten der Erreger angepasst werden.

International untersuchen Laborato­rien ständig die in der Bevölkerung vorkommenden Virusstämme. In Deutschland ist dafür das Nationale Referenzzentrum für Influenza (NRZ)am RKI zuständig. Die Laboratorien übermitteln die Daten an die WHO und den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arznei­mittelagentur (EMA), die daraufhin ­Empfehlungen für die Nordhalbkugel aussprechen. In der Auswahl der passenden Antigene folgen die Impfstoffhersteller diesen Empfehlungen. Doch jedes Jahr abzuschätzen, welche Varianten der Influenza-Stämme sich in der Bevölkerung verbreiten werden, ist nicht die einzige Herausforderung. Vier Gruppen von Influenzaviren sind für die saisonale Grippe verantwortlich: Aus der Gruppe der Influenza-A-Viren die Varianten A(H1N1) und A(H3N2) und aus der Gruppe der Influenza-B-Viren die Victoria- und Yamagata-Linie. Die Gruppenunterscheidung erfolgt anhand der Glykoproteine Hämagglutinin (H) und Neurami­nidase (N) an der Oberfläche des Virus, der Ortsname bezieht sich auf den Ort der Virusisolierung. Da das virale Genom stark zu Drift-Mutationen neigt, die zu Antigenabwand­lungen dieser Oberflächenproteine führen, wird empfohlen, den Influenza­impfstoff jedes Jahr erneut zu evaluieren und anzupassen [4].

Die STIKO in Deutschland empfiehlt Personen über 60 Jahren die jährliche Vakzination im Herbst mit einem inaktivierten tetravalenten Impfstoff mit aktueller von der WHO empfohlener Antigenkombination als Standard­impfung. Analog wird als Indikationsimpfung für Personen mit erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens sowie Schwangeren ab dem zweiten Trimenon bzw. bei erhöhter gesundheitlicher Gefährdung infolge eines Grundleidens ab dem ersten Trimenon ebenfalls die Impfung empfohlen. Kinder und Jugendliche im Alter von zwei bis 17 Jahren können alternativ mit einem attenu­ierten Influenza-Lebendimpfstoff geimpft werden [5]. Entsprechend der STIKO-Empfehlung sind in der Saison 2020/2021 alle verfügbaren Grippeimpfstoffe tetravalent. Bei Patienten mit einer schwerwiegenden Hühner­eiweiß-Allergie kann ein Zellkultur-basierter Impfstoff eingesetzt werden.

Eine Übersicht der in dieser Saison in Deutschland ver­markteten Präparate findet sich in Tabelle 2.

Der problematische Stamm

Für die ernüchternden Ergebnisse in der Impfstoffentwicklung ist vor allem der Virusstamm Influenza-A(H3N2) verantwortlich. Während das Robert Koch-Institut für die Impfstoffe beim Influenza-A(H1N1)-Stamm 2018/2019 eine Effektivität von 61% errechnete, schützten die zugelassenen Vakzine nicht gegen Influenza-A(H3N2). Dafür existieren verschiedene Erklärungen. Einerseits verändern sich die Ober­flächenproteine Neuraminidase und Hämagglutinin dieses Stammes besonders schnell durch Punktmu­tationen (Antigendrift). Andererseits scheint sich das Hämagglutinin von Influenza-A(H3N2) bereits bei der Impfstoffherstellung, speziell bei der Vermehrung in Hühnereiern (Ei-Ad­aption) zu verändern. Infolgedessen unterscheiden sich die Ober­flächenproteine in den Vakzinen zum Teil von den empfohlenen Impfstämmen. ­Wissenschaftler vermuten daher einen Vorteil bei Impfstoffen, die mit Säugetierzellkulturen hergestellt wurden [6].

Kurz währender Schutz

Eine weitere Herausforderung bei der Influenza-Impfstoffentwicklung ist die Kurzlebigkeit der Immunantwort. In einer im August 2020 im Journal Science veröffentlichten Studie untersuchten Wissenschaftler bei 53 Probanden nach der Grippeschutzimpfung Influenza-spezifische Plasma­zellen, die vom Blut ins Knochenmark gewandert waren [7].

Plasmazellen können bei einer erneuten Infektion gegen ein spezifisches Antigen gerichtete Antikörper produzieren (siehe Oetzel S. „Influenza im Anmarsch – Wenn Fieber, Husten, Kopf- und Gliederschmerzen quälen“ auf S. 46 in dieser Ausgabe DAZ). Während Plasmazellen im Blut eine durchschnittliche Lebenserwartung von mehreren Tagen bis Monaten aufweisen, konnten Wissenschaftler in der Vergangenheit im Knochenmark Plasmazellen mit einer deutlich längeren Lebenserwartung finden.

Den Erwartungen entsprechend wiesen die Forscher vier Wochen nach der Impfung eine erhöhte Zahl von Plasmazellen, die gegen Grippeviren gerichtete Antikörper produzieren, im Blut und im Knochenmark der Pro­banden nach. Doch ein Jahr nach der Impfung lag die Zahl dieser Immunzellen wieder auf dem gleichen Niveau wie vor einer Vakzination. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die durch eine Impfung neu gebildeten Plasmazellen nur einige Monate überleben. Nach den Studienautoren reicht eine Migration der Plasmazellen ins Knochenmark als Indikator für Langlebigkeit nicht aus. Um zu überleben, müssen diese Zellen dort um Platz konkurrieren und ihre Genexpression sowie ihren Metabo­lismus anpassen. Die nach der Influenza-Vakzination gebildeten Zellen scheitern an diesen Anfor­derungen.

In den Fachinformationen der Grippeschutzimpfungen wird aufgrund der vergleichsweise kurzen Immunität eine jährliche Neuimpfung empfohlen, selbst wenn sich die Antigenzusammensetzung zum Vorjahr nicht unterscheidet [8].

Sicherheit bleibt ohne Zweifel

Wie auch bei anderen Impfungen kommt es bei mehr als jedem zehnten Patienten nach der Grippeschutzimpfung zu Schmerzen, Schwellungen und Rötungen an der Einstichstelle. Außerdem treten bei einigen Patienten (mehr als jeder 100. Patient) für ein bis zwei Tage schwache Erkältungssymptome auf. Da das Immunsystem bei älteren Patienten auf die Vakzination weniger stark reagiert als bei Jüngeren, werden auch die Nebenwirkungen als milder empfunden.

Sorgen bereitet vielen Impfenden und Impfwilligen das Risiko für schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, vor allem für anaphylaktische Reaktionen. In den Fachinformationen von Grippeimpfstoffen (z. B. Infusplit Tetra 2020/2021) führen die Hersteller bekannte Allergien gegen Bestandteile vom Ei, aber auch gegen Formaldehyd und Gentamicinsulfat als Gegenan­zeigen auf. Trotz aufwendiger Auf­reinigungsverfahren können diese Stoffe in den Vakzinen in geringen Mengen enthalten sein, es sei denn, der Impfstoff wurde mithilfe von Säugetierzellkulturen hergestellt.

Laut Empfehlungen der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) müssen Personen, die nur mit leichten Symptomen auf den Verzehr von Hühnereiern reagieren, nach einer Impfung nicht enger überwacht werden als andere Patienten. Personen mit einer diagnostizierten schweren Allergie gegen Hühnereiweiß sollten in einer klinischen Umgebung geimpft werden, in dem ein anaphylaktischer Schock schnell behandelt werden könnte. Doch auch das Robert Koch-­Institut verweist auf Studien, in denen selbst bei ­Erwachsenen und Kindern mit ­Hühnereiweißallergie anaphylaktische Reaktionen nicht häufiger be­obachtet werden konnten als bei anderen ­Patienten.

In einer im Journal of Allergy and Clinical Immunology veröffentlichten Studie wurden Daten des Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) herangezogen, um die Häufigkeit von anaphylaktischen Reaktionen nach Impfungen in den USA zu untersuchen [9]. Anhand der Daten wurden zwischen 1990 und 2016 insgesamt 330 Anaphylaxien nach Grippeschutzimpfungen dokumentiert. Sieben dieser Fälle endeten tödlich. Anhand dieser Studie wurde die Wahrscheinlichkeit, einen anaphylaktischen Schock nach einer Grippeschutzimpfung zu erleiden, mit 0,2 Fällen pro einer Million applizierter Dosen errechnet. Eine weitere im selben Journal veröffentlichte Studie zog die Daten aus dem Vaccine Safety Datalink heran, das in den USA parallel zum VAERS zur Dokumentation unerwünschter Arzneimittelreaktionen bei Impfstoffen dient [10]. Hier wurden von 11.119.652 zwischen 2009 und 2011 geimpften Patienten insgesamt 17 anaphylaktische Reaktionen beschrieben. Dies entspräche einer Häufigkeit von 1,53 Fällen pro einer Million applizierter Dosen. Die Studienautoren fassen zusammen: „Anaphylaxien nach Impfungen sind in allen Altersgruppen selten. Trotz ihrer Seltenheit ist die Anaphylaxie ein potenziell lebensgefährlicher medizinischer Notfall, sodass Anbieter von Impfungen auf die Behandlung vorbereitet sein müssen.“

Ungesunde Skepsis?

Obwohl die Impfstoffe in den letzten Jahren wenig effektiv waren, ist die Vakzination die beste Präventionsmaßnahme gegen die Influenza, die jährlich rund 44.000 Europäern das Leben kostet [11]. Laut RKI-Präsident Lothar H. Wieler gibt es keine andere Impfung in Deutschland, mit der sich mehr Menschenleben retten lassen. Trotz der schlechten Effektivität und der geringen Impfquote können nach Schätzungen des Robert Koch-Instituts jährlich 400.000 Influenza-Erkrankungen bei über 60-Jährigen durch die Grippeschutzimpfung vermieden werden. Zudem konnten Wissenschaftler in mehreren Studien nachweisen, dass bei geimpften Patienten eine Influenzaerkrankung milder verläuft als bei nicht geimpften. Ungeachtet dessen bleibt zu hoffen, dass in Zukunft effektivere und länger wirksame Grippeimpfstoffe erforscht und entwickelt werden können.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen treten sehr selten auf. Dennoch können sie vorkommen und stellen potenziell lebensbedrohliche medizinische Notfälle dar. Daher sollten approbierte Apotheker, die die Impfung in der Offizin anbieten, auf die Ausnahmesituation vorbereitet sein. Im Curriculum der Bundesapothekerkammer der Zusatzqualifikation „Grippeschutzimpfung in öffentlichen Apotheken – Theorie und Praxis“ werden die Hilfsmaßnahmen theoretisch und praktisch vermittelt (siehe Kasten „Vorgehen im Notfall“) [12]. |