Ehrung für Virus-Erforscher

Schon einmal war die Entdeckung eines Hepatitis-Erregers Nobelpreis-würdig: Im Jahr 1976 erhielt der US-amerikanische Mediziner Baruch Blumberg diese Auszeichnung für die Entdeckung des Hepatitis-B-Virus (HBV). Man stellte jedoch fest, dass trotz der mittlerweile verfügbaren HBV-Antigen-Tests nach Bluttransfusionen weiterhin viele Hepatitis-Fälle auftraten. Das Verdienst des Amerikaners Harvey J. Alter war es nachzuweisen, dass für diese Erkrankungen ein bisher unbekannter Erreger („Non-A-Non-B“) die Ursache sein musste. Im Jahr 1989 gelang es dem Engländer Michael Houghton, die Gene des auslösenden, später mit „C“ bezeichneten Hepatitis-Erregers zu identifizieren, woraufhin Blutspenden auch auf HCV-Antigene gescreent werden konnten. Den abschließenden Beweis dafür, dass dieses Virus eine Hepatitis C hervorrufen kann, gelang im Jahr 1997 dem dritten Preisträger, dem Amerikaner Charles M. Rice. Er injizierte einen genetischen Klon des Virus in die Leber eines gesunden Schimpansen, woraufhin das Tier an Hepatitis C erkrankte [1, 2].

Das Hepatitis-C-Virus (HCV), ein behülltes Einzelstrang (+)-RNA-Virus aus der Familie der Flaviviren, ist in verschiedenen Genotypen (GT) ausgeprägt. Zurzeit sind sieben verschiedene sowie über 60 Subtypen klassifiziert. Weltweit tritt der Genotyp 1 am häufigsten auf (46% der Fälle), gefolgt von Genotyp 3 (30%) sowie 2, 4 und 6 (insgesamt 23%). Der Genotyp 5 kommt nur sporadisch bei weniger als 1% der Fälle vor. In den meisten europäischen Ländern kommt der Genotyp 1b am häufigsten vor, in Nordamerika, Großbritannien, Skandinavien und Australien dagegen der Genotyp 1a. Die HCV-Übertragung erfolgt fast ausschließlich auf dem Blutweg, also über Blutkonserven, Nadelstichverletzungen mit kontaminierten Kanülen, gemeinsam benutzte Drogenspritzbestecke oder verletzungsträchtige Sexualpraktiken (s. Kasten „Gefahr der Ansteckung mit dem Hepatitis-C-Virus“). In Deutschland werden Blut­konserven seit 1991 routinemäßig auf HCV getestet [3, 4].

Die „stille Infektion“

In etwa 75% der Fälle verläuft eine HCV-Infektion unbemerkt, da keine oder nur Grippe-ähnliche Symptome auftreten. Bei einem Viertel der Infizierten kommt es zu einer akuten Hepatitis mit oft nur leicht erhöhten Transaminase-­Werten. Eine akute HCV-Infektion heilt in 10 bis 50% der Fälle auch ohne therapeutische Intervention spontan aus. Die Wahrscheinlichkeit dafür hängt von der Ausprägung der Symptomatik, dem Geschlecht und genetischen Faktoren ab. Auch wenn die Hepatitis chronifiziert, treten nur selten charakteristische Symptome auf. Doch nach Jahrzehnten kann sich eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom entwickeln. Das Risiko für eine Leberzirrhose liegt bei chronisch Infizierten zwischen 15 und 30% innerhalb von 20 Jahren. Bei Personen mit Leberzirrhose beträgt das Risiko für ein Leberzellkarzinom 2 bis 4% pro Jahr. Die Hepatitis C ist eine meldepflichtige Infektionskrankheit. Für das Jahr 2019 wurden an das Robert Koch-Institut (RKI) 5940 Fälle übermittelt. Das entspricht einer Inzidenz von 7,1 gemeldeten Fällen pro 100.000 Einwohner [3, 5].

Die „Revolution“ in der Therapie

In kaum einer anderen Indikation hat sich in den letzten Jahren ein derartiger Fortschritt sowohl in den Therapieregimen als auch bei den Heilungsraten vollzogen wie bei der Hepatitis C. Wegen der hohen Rate an Spontanheilungen empfehlen die aktuellen Leitlinien zunächst abzuwarten, ob eine solche eintritt. In manchen Fällen kann es sinnvoll sein, bereits die akute HCV-Infektion zu behandeln. Dies betrifft zum Beispiel Infizierte mit schweren Komor­biditäten oder extrahepatischen Manifestationen sowie eine Infektion nach einer beruflich bedingten Nadelstich­verletzung.

Bis 2013 wurde die akute Hepatitis C mit Interferon-basierten Therapieregimen behandelt. Die Heilungsraten waren jedoch nicht zufriedenstellend; zum Beispiel lagen sie bei dem in Europa am weitesten verbreiteten Genotyp mit Peg-Interferon und Ribavirin bei ca. 40 bis 50%. Außerdem traten unter diesen Therapien viele Nebenwirkungen auf. Mit der Einführung virusspezifischer Substanzen wie den Proteasehemmern Boceprevir und Telaprevir zusätzlich zur Standardbehandlung erhöhten sich die Heilungsraten. Der Nachteil dieser Regime lag in der hohen Tablettenlast und den strikten Einnahmeabständen, die sich negativ auf die Compliance auswirken konnten. Der Durchbruch gelang 2014 mit der Zulassung weiterer direkt antiviraler Wirkstoffe, mit denen bei nur einmal täglicher Einnahme – ohne zusätzliches Interferon – über durchschnittlich zwölf Wochen Heilungsraten bis zu 95% erzielt werden konnten. Als problematisch wurden zunächst die hohen Kosten betrachtet, die sich im Laufe der Jahre deutlich verringerten. So kostete ein Therapieregime im Jahr 2014 im Durchschnitt 91.000 Euro, im Jahr 2019 dagegen 31.100 Euro pro Patient [3, 6, 7].

Therapiestandard sind heute die direkten antiviralen Substanzen (DAA, engl.: direct antiviral agents). Pegyliertes Interferon spielt wegen der nebenwirkungsärmeren Alternativen heute kaum noch eine Rolle. Das Nukleosidanalogon Ribavirin, dessen Wirkmechanismus weitgehend unbekannt ist, wird als Kombinationspartner mit direkten antiviralen Substanzen zum Beispiel bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose eingesetzt. DAA greifen an unterschiedlichen Abschnitten des viralen Lebenszyklus an (s. Abb.). In Studien zeigten die Substanzen eine Überlegenheit gegenüber Interferon-basierten Therapieschemata. Die ersten Wirkstoffe wie Boceprevir und Telaprevir sind heute nicht mehr im Markt verfügbar. Ein großer Nachteil gegenüber den modernen Substanzen war ihre Wirksamkeit nur gegen einzelne Genotypen (z. B. Boceprevir nur gegen Genotyp 1). Dagegen sind Wirkstoffe wie Sofosbuvir pangenetisch, das heißt gegen fast alle bekannten Genotypen, wirksam. Welcher Wirkstoff oder welche Kombination eingesetzt wird, hängt von zahlreichen Faktoren wie dem Grad der Leberzirrhose, der Vortherapie, Begleiterkrankungen oder der Komedikation ab [6, 8, 9].

Angriffsorte der Wirkstoffe

Die derzeit eingesetzten direkten antiviralen Substanzen gegen HCV haben drei Zielstrukturen (Targets, s. Tab.): Es sind

• Inhibitoren der NSB5-Polymerase,
• Inhibitoren des Proteins NS5A oder
• Inhibitoren der NS3/4A-Protease des Virus.

Die Abkürzung NS (engl.: nonstructural protein) steht für Nicht-Strukturprotein. Daneben kodiert die Virus-RNA auch einige Strukturproteine, z. B. für das Nukleokapsid.

Die NS5B-Polymerase ist eine RNA-abhängige Polymerase, die die Erbinformation des Hepatitis-C-Virus vervielfältigt. Sie ist somit eines der wichtigsten Enzyme in seinem Vermehrungszyklus. Sofosbuvir ist ein NS5B-Polymerasehemmer, der allein oder in Kombination mit NS5A- und Protease-Inhibitoren angewendet wird (s. Tab.). Das Nukleotid-Prodrug wird intrazellulär in das pharmakologisch wirksame Uridin-Analogon-Triphosphat umgewandelt und mithilfe der NS5B-Polymerase in die HCV-RNA eingebaut. Als falscher Baustein bewirkt es einen Kettenabbruch und damit den Stopp der Virusvermehrung. Sofosbuvir ist pangenotypisch wirksam. Der nicht-nukleosidische NS5B-Inhibitor Dasabuvir, der nur gegen den Genotyp 1 wirksam war, wurde vom Markt genommen.

NS5A-Inhibitoren. Das Zink-bindende und Prolin-reiche Phosphoprotein NS5A spielt ebenfalls eine wichtige Rolle bei der Virusvermehrung. Es besitzt keine enzymatische Aktivität, unterstützt aber wahrscheinlich sowohl die Replikation der viralen RNA als auch den Zusammenbau der Viruspartikel. Derzeit werden die NS5A-Inhibitoren Elbasvir, Ledipasvir, Velpatasvir und Pibrentasvir in Kombinationstherapien eingesetzt. Nicht mehr verfügbar sind Daclatasvir und Ombitasvir.

Protease-Inhibitoren hemmen die Serinprotease NS3/4A des Virus durch Blockade der Seringruppe in ihrem aktiven Zentrum. NS3/4A ist dafür verantwortlich, dass aus einem funktionslosen Polyprotein, das in den Ribosomen der befallenen Hepatozyten hergestellt wurde, für die Virusreplikation essenzielle Funktionsproteine wie NS4A, NS4B, NS5A und NS5B abgespalten werden. Derzeit setzt man Glecaprevir, Grazoprevir und Voxilaprevir in Kombinationstherapien ein. Viele ältere Substanzen (z. B. Boceprevir) sind nicht mehr auf dem Markt.

Beratung von Hepatitis-C-Patienten

Die Verträglichkeit der zurzeit verfügbaren direkten antiviralen Substanzen ist deutlich besser als bei früheren Therapieregimen. Eine Herausforderung ist jedoch die große Zahl von möglichen Interaktionen mit Dauermedikamenten sowie auch Wirkstoffen der Selbstmedikation, die bei der Beratung in der Apotheke berücksichtigt werden müssen. Hier folgt nur eine kleine Auswahl:

Protonenpumpeninhibitoren (PPI) können die Löslichkeit der NS5A-Inhibitoren Ledipasvir und Velpatasvir verringern. Bei der Kombination Sofosbuvir/Ledipasvir können Protonenpumpeninhibitoren in Dosen, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, gleichzeitig, jedoch nicht vor der HCV-Kombination eingenommen werden. Die Kombination aus Sofosbuvir und Velpatasvir sollte mit einer Mahlzeit und vier Stunden vor einem Protonenpumpeninhibitor in Dosen angewendet werden, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind.

Johanniskraut-Extrakte. Ledipasvir und Sofosbuvir sind Substrate von P-Glykoprotein (P-gp). Starke P-gp-Induktoren wie Johanniskraut-Extrakte, aber auch zum Beispiel Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Rifampicin, können die Plasmakonzentration der beiden direkten antiviralen Substanzen und damit ihre Wirksamkeit stark verringern. Die Komedikation mit diesen Wirkstoffen ist kontraindiziert.

Antikoagulanzien. Bei Patienten unter Vitamin-K-Antagonisten kann sich durch die Behandlung mit direkten antiviralen Substanzen die Leberfunktion verändern, weshalb engmaschige Überwachungen empfohlen werden.

Lipidsenker. Sehr groß ist die Interaktionsgefahr bei fast allen direkten antiviralen Substanzen bei gleichzeitiger Anwendung mit Statinen. So ist bei der Kombination Glecaprevir/Pibrentasvir die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Simvastatin kontraindiziert. Bei anderen direkten antiviralen Substanzen werden Dosisreduktionen empfohlen. Zum Beispiel sollte bei der Kombination Grazoprevir/Elbasvir die Atorvastatin-Dosis nicht höher als 20 mg pro Tag liegen.

Der intravenöse Drogenkonsum ist wahrscheinlich der häufigste Übertragungsweg für eine Hepatitis C. Bei Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, müssen die Dosierungen von Methadon oder Buprenorphin nicht angepasst werden. Es sollte jedoch auf Anzeichen einer Opioid-Toxizität oder eines Opioid-Entzugs geachtet werden. Patienten, die sich in einer Substitutionsbehandlung befinden, müssen darauf hingewiesen werden, dass unter einer Therapie mit direkten antiviralen Substanzen der Beigebrauch von Amphetaminen (z. B. Ecstasy) zu schwerwiegenden Komplikationen führen kann [8, 9, 10].

Die Compliance unterstützen

Die Hepatitis-C-Therapie ist in den vergangenen Jahren nicht nur immer effektiver, sondern auch komfortabler für die Patienten geworden. Bei therapienaiven Patienten mit geringer Viruslast kann sie bereits nach acht Wochen abgeschlossen sein. Bei höhergradiger Leberzirrhose oder Versagen einer Vortherapie liegt die Behandlungsdauer bei zwölf bis 24 Wochen. Das abschließende Therapieansprechen wird durch eine Messung der HCV-RNA mindestens zwölf Wochen nach Ende der antiviralen Therapie nachgewiesen. In Anwendungsbeobachtungen war die Adhärenz der Patienten gut. Die Beratung in der Apotheke kann einen zusätzlichen Beitrag dazu leisten, die Patienten in der Therapie zu halten. Die Forschungen zur Entwicklung eines HCV-Impfstoffes waren noch nicht von Erfolg gekrönt. Als Grund dafür wird unter anderen die hohe genetische Variabilität des Virus mit den erwähnten sieben Genotypen und mehr als 60 Subtypen genannt [6, 9]. |