Den Visus mit weniger Injektionen erhalten

Bei der augenärztlichen Inspektion des Augenhintergrundes wurden im Rahmen einer Studie bei 24% der Patienten zwischen 65 und 74 Jahren AMD-typische Veränderungen gefunden. Dabei handelt es sich meist um Einlagerungen von Stoffwechselprodukten unter bzw. über dem Netzhaut­epithel, sogenannten Drusen. Man geht davon aus, dass die Ursache dafür eine Überlastung der Stoffwechseltransportwege im retinalen Pigmentepithel im Laufe des Lebens ist. Je älter die Menschen in den untersuchten Kohorten waren, desto häufiger traten solche Veränderungen auf [1]. Risikofaktoren für das Auftreten einer AMD sind neben dem Alter genetische Faktoren und vor allem das Rauchen. Mögliche Assoziationen zu kardiovaskulären Risikofaktoren wie Bluthochdruck, hohem BMI oder auffälligen Blutfettwerten und dem Auftreten von AMD wurden in einigen Studien gezeigt. Bisher konnten dies­bezüglich jedoch noch keine kausalen Zusammenhänge nachgewiesen werden [1].

Die Macula lutea, der „gelbe Fleck“, ist der Bereich der Netzhaut mit der größten Dichte an photorezeptiven Zellen. In diesem Punkt fokussiert sich unser „scharfes Sehen“. Ausgerechnet in diesem Gebiet kommt es zu einem fortschreitenden Verlust an Pigmentepithelzellen und Photorezeptoren, die die zunehmende Seheinschränkung ins­besondere im zentralen Gesichtsfeld verursachen. Häufig bemerken die Patienten Auffälligkeiten wie das Verzerrt­sehen – die Fliesenfugen im Bad oder die Fensterrahmen erscheinen nicht mehr gerade, sondern wellig-verzerrt. Oder unbewegliche, zentral gelegene graue Flecken überlagern das Blickfeld, sodass nur noch unscharfe Bilder erkannt werden. Das Lesen, das Autofahren oder auch das Erkennen von Gesichtern werden damit immer mehr eingeschränkt. Je nach Verlaufsform kommt es zu einem unterschiedlich schnellen Voranschreiten des Sehverlustes oder gar zur Erblindung.

Man unterscheidet bei der AMD zwei Formen: die „trockene“ atrophe Form und die neovaskuläre „feuchte“ Form. Der Prozess der Degeneration von Nervenzellen verläuft bei der trockenen Form im Allgemeinen langsam, mitunter über Jahre. Die Sehfähigkeit verschlechtert sich meist allmählich. Allerdings ist das für die Patienten auch sehr belastend, denn momentan steht keine erfolgreiche The­rapie zur Behandlung der atrophen Form der AMD zur Verfügung.

Demgegenüber steht die neovaskuläre oder „feuchte“, exsudative Form. Es handelt sich um eine Spätform der alters­abhängigen Makuladegeneration. Sie entsteht, wenn unter der Netzhaut im Bereich der Makula krankhafte, undichte Blutgefäße unkontrolliert wachsen, wodurch es zu Schwellungen, Blutungen oder Netzhautödemen kommt. Der Sehverlust kann durch diese Flüssigkeitsansammlungen wesentlich schneller voranschreiten. Nur etwa 10 bis 15% der Patienten mit AMD entwickeln eine exsudative Form. Sie ist jedoch verantwortlich für 90% des AMD-bedingten zentralen Sehverlustes [4].

Behandlung der feuchten AMD

Die Behandlung der feuchten Form der altersabhängigen Makuladegeneration erlebte in den vergangenen 15 Jahren einen wirklichen Fortschritt, seitdem die Angiogenesehemmer entwickelt und eingeführt wurden. Zuvor ging die feuchte Form der AMD unweigerlich mit einer Erblindung einher, nun kann die Krankheitsaktivität durch die Blockade des endothelialen Wachstumsfaktors zumindest aufgehalten werden. Die durch die altersabhängige Makuladegeneration verursachte Blindheit ist seit Einführung dieser Wirkstoffe vor 15 Jahren um etwa 50% bis 70% gesunken [4]. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF,) spielt eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Neovaskularisationen des Auges. Er stimuliert die Bildung endothelialer Blutgefäße, erhöht die Permeabilität bei der choroidalen Neovaskularisation und wirkt als Vasodilatator. Wird die Bindung des Wachstumsfaktors an seine Rezeptoren VEGFR-1 und VEGFR-2 auf der Oberfläche von Endothelzellen durch Antikörper gehemmt, kann die Angiogenese gebremst werden. Dadurch kommt es zu einer Rückbildung der Flüssigkeits­ansammlungen in der Netzhaut.

Die ersten Wirkstoffe zur Behandlung der neovaskulären AMD waren die Angiogenesehemmer Ranibizumab (Lucentis^®, Ersteinführung 2007) und Aflibercept (Eylea^®, 2012). Es handelt sich um Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors A, der die Bildung dieser neuen Blutgefäße begünstigt und gleichzeitig deren Permeabilität erhöht. Seit 2005 steht Bevacizumab zur Behandlung verschiedener Krebserkrankungen zur Verfügung. Bei der altersabhängigen Makuladegeneration wird es im Off-Label-Use ein­gesetzt. Ranibizumab und Aflibercept werden in ihrer Effektivität bezüglich des Visus über einen Beobachtungszeitraum von zwei Jahren als gleichwertig angesehen und gelten als Mittel der ersten Wahl. Bevacizumab wird off label eingesetzt, erscheint bezüglich der Effektivität und des Nebenwirkungsprofils aber gleichwertig [9]. Im Oktober 2019 erhielt der Wirkstoff Brolucizumab (Beovu^®) in den USA die Zulassung zur Behandlung der neovaskulären AMD, in Europa im Februar 2020. Brolucizumab ist ein humanisiertes einzelkettiges Antikörperfragment (single-chain antibody Fragment, scFv), das sich gegen alle Isoformen von VEGF-A richtet [13]. In zwei großen Phase-III-Vergleichsstudien konnte die Nichtunterlegenheit von Brolucizumab gegenüber dem bis dahin eingesetzten Wirkstoff Aflibercept gezeigt werden [2]. Der Erhalt der Sehschärfe war ähnlich, die Flüssigkeitsretention konnte stärker vermindert werden. Die Netzhautdicke als Kriterium für den anatomischen Erfolg verminderte sich unter Brolucizumab. Auch hinsichtlich der Sicherheit gab es keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Wirkstoffen. In einer multizentrischen Real-Life-Studie, deren Ergebnisse während der virtuellen Jahrestagung der American Society of Retina Specialists (ASRS) im Juli 2020 vorgestellt wurden, konnte gezeigt werden, dass Brolucizumab auch außerhalb von Studienprotokollen die Aktivität der feuchten AMD wirksam kontrollieren kann und die Belastungen bei der Behandlung durch verlängerte Applikationsintervalle verringert. In die Studie eingeschlossen waren sowohl therapie­naive Patienten als auch solche, die zuvor einen anderen Anti-VEGF-Wirkstoff erhalten hatten [3]. Das Wirkprinzip von Brolucizumab ist zwar nicht neu, aber die relativ kleine Molekülgröße ermöglicht eine bessere Penetration des Wirkstoffes in das Gewebe, sodass höhere Konzentrationen im Zielgebiet erreicht werden. Daraus resultiert als wesentlicher Vorteil ein verlängertes Applikationsintervall nach Beginn der Therapie: Anfangs erfolgen die intravitrealen Applikationen sowohl bei Aflibercept als auch bei Brolucizumab monatlich. Nach einer dreimonatigen Upload-Phase muss Aflibercept im Abstand von acht Wochen appliziert werden, Brolucizumab nur alle zwölf Wochen (s. Tab. 1). Da es sich bei der Behandlung der feuchten AMD um eine langfristige Therapie handelt – manchmal bis zu einem Jahrzehnt –, werden dem Patienten ab dem zweiten Behandlungsjahr immerhin zwei Applikationen pro Jahr in den Glaskörper erspart.

Strategien zur Verlängerung der Behandlungsintervalle

Die Behandlungen sind aufwendig und kostspielig. Die VEGF-Hemmstoffe werden mit einer sehr feinen Nadel direkt in das Augeninnere (intravitreal = in den Glaskörper) appliziert. Dies geschieht unter örtlicher Betäubung mit anästhesierenden Augentropfen. Um Infektionen zu vermeiden, müssen die Injektionen unter sterilen Bedingungen erfolgen, meist in einer ambulanten Operation. Der Zeitaufwand für regelmäßig wiederholte Applikationen ist erheblich. Die Häufigkeit richtet sich nach dem Verlauf der Erkrankung, der entsprechend regelmäßig kontrolliert werden muss. Daraus ergeben sich sowohl für die Patienten als auch für die begleitenden Angehörigen eine hohe Belastung und auch ein großer logistischer Aufwand für Kontrolluntersuchungen und Injektionen. Durch die Behandlung mit den Angiogenesehemmstoffen kann die Sehfähigkeit der Patienten in 95% der Fälle nahezu erhalten werden. Voraussetzung ist jedoch, dass die Betreuung der Patienten und die Überwachung der Krankheitsaktivität lückenlos erfolgt. In vielen Studien wurde gezeigt, dass ein Abweichen von idealen Therapieintervallen wegen versäumter Folgetermine oder zu langen Zeiträumen zwischen den Behandlungsterminen oft mit einem ­irreversiblen Sehschärfeverlust für die Patienten einhergeht [1, 4]. Ziel ist es deshalb, Strategien zu entwickeln, die z. B. Applikationsintervalle verlängern und damit dem Patienten (und auch dem Arzt) die Behandlung erleichtern.

Ein wesentlicher Fortschritt in der Behandlung der neovaskulären AMD könnten implantierbare Wirkstoffreservoirs sein, wie das Port-Delivery-System der Firma Roche. Dabei handelt es sich um ein permanentes und nachfüllbares Augenimplantat in der Größe eines Reiskorns. Es ist mit einer speziellen Formulierung von Ranibizumab befüllt und gibt dieses über einen Zeitraum von sechs Monaten durch passive Diffusion kontinuierlich in das Auge ab [5]. In einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie konnte gezeigt werden, dass das Port-Delivery-System, befüllt mit 100 mg Ranibizumab/ml, im sechsmonatigen Behandlungsintervall so wirksam ist, wie eine monatliche intravitreale Injektion von 0,5 mg Ranibizumab. Beim Erhalt der Sehschärfe erwies sich das PDS als gleichwertig, ebenso bei der Kontrolle der Netzhautdicke. Auch das Nutzen-­Risiko-Profil wird positiv eingeschätzt. Sowohl die Implantation als auch das Auffüllen des Port-Delivery-Systems wurde von den Patienten gut vertragen [6]. Der Hersteller Roche hat eine entsprechende Zulassung in Europa und weltweit beantragt.

In der Entwicklung befindet sich mit Faricimab ein bispezifischer Antikörper, der an zwei Untereinheiten des VEGF bindet, an Angiopoietin 2 (Ang-2) und VEGF-A. Angio­poietin-2 fördert im Zusammenwirken mit VEGF bei feuchter Makuladegeneration die pathologische Durchlässigkeit und Destabilisierung der Blutgefäße sowie das anormale Blutgefäßwachstum. Aus der Hemmung sollen eine verbesserte Gefäßstabilisierung und eine verminderte Permeabilität resultieren. Ergebnisse der klinischen Phase-II-Studie legen nahe, dass das Behandlungsintervall während der Erhaltungstherapie der neovaskulären AMD auf 16 Wochen verlängert werden kann. Der Hersteller Roche erwartet 2022 eine Zulassung [4, 7]. |