Wenn Statine versagen

Cholesterol ist ein zentrales Biomolekül unseres Körpers. Durch genetische Faktoren oder die Ernährung kann die Regulation des Cholesterols aus dem Gleichgewicht geraten, in der Folge steigt dessen Konzentration im Blut. Vor allem das sogenannte LDL-Cholesterol (Lipoproteine geringer Dichte) ist an der Entstehung arteriosklerotischer Plaques beteiligt und begünstigt so kardiovaskuläre Ereignisse wie Herzinfarkte und Schlag­an­fälle. Um diese lebensbedrohlichen Komplikationen zu verhindern, müssen erhöhte Cholesterolwerte gesenkt werden. Verschiedene medikamentöse Möglichkeiten stehen zur Verfügung, wobei Statine meist den Hauptbaustein einer lipidsenkenden Therapie darstellen. Sie hemmen die Biosyn­these des Cholesterols in der Leber, indem sie das Enzym HMG-CoA-Reduktase (3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-­Coenzym-A-Reduktase) inhibieren (s. Abb. 1). Oftmals können die Chol­esterol-Werte jedoch auch mit maximalen Dosierung der Statine oder aufgrund einer Intoleranz nicht ausreichend gesenkt werden, sodass weiterhin ein Medical Need besteht [1, 2].

Für schwierige Fälle

Die Europäische Kommission hat im April 2020 einen neuartigen Cholesterol-Senker zugelassen: Bempedoinsäure. Der Arzneistoff ist ein Prodrug, welches in der Leber durch das Enzym ACSVL1 (Very-long-chain-Acyl-CoA-Synthetase 1) in die aktive Form Bempedoyl-CoA umgewandelt wird [3]. Dieses hemmt die Adenosintriphosphat-Citrat-Lyase (ACL), welche Citrat in Acetyl-CoA umwandelt, dem Ausgangsprodukt der Cholesterol-Biosynthese. Der Arzneistoff greift somit oberhalb der HMG-CoA-Reduktase, dem Target der Statine, in den Stoffwechselweg ein (s. Abb. 1) [1]. Da die Zelle so weniger Cholesterol selbst bildet, erhöht sie die LDL-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, um mehr LDL-Cholesterol aus dem Blut aufzunehmen, wodurch der LDL-Cholesterol-Spiegel sinkt. Der Zulassungsinhaber Daiichi Sankyo hat im November 2020 das Monopräparat Nilemdo^® (180 mg Bempedoinsäure) und das Kombinationspräparat Nustendi^® (180 mg Bempedoinsäure, 10 mg Ezetimib) auf den deutschen Markt gebracht. Die Medikamente sind zugelassen zur Behandlung der primären Hypercholesterol­ämie bzw. gemischten Dyslipid­ämie bei Erwachsenen. Beide können allein oder zusammen mit Statinen und weiteren lipidsenkenden Medikamenten verordnet werden, wenn z. B. die Lipidspiegel mit Statinen nicht ausreichend gesenkt werden konnten oder wenn Statine unverträglich oder kontraindiziert sind. Die Präparate sind einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten einzunehmen [3, 4].

Gute Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Bempedoinsäure wurde in dem vierteiligen Studienprogramm CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an ACL-inhibiting Regimen) und einer weiteren Studie für die Fixkombination mit Ezetimib an insgesamt 4000 Teilnehmern demonstriert [5 – 9]. So verringerte Bempedoinsäure in der CLEAR-Harmony-Studie die LDL-Cholesterol-Spiegel kardiovaskulärer Risikopatienten bei gleichzeitig maximal tolerierter Statingabe und ggf. zusätzlichen Lipidsenkern nach drei Monaten um 16,5% (Placebo: +1,6%, p < 0,001) [5]. Statin-intolerante Patienten, die entweder gar kein Statin oder nur eine niedrige, tolerierte Dosis ggf. zusammen mit anderen Lipidsenkern einnahmen, profitierten ebenso von dem neuen Wirkstoff. Bempedoinsäure senkte deren LDL-Cholesterolspiegel in der CLEAR-Serinity-Studie zusätzlich um 23,6% (Placebo: -1,3%, p < 0,001) [8]. Die Fixkombination von Bempedoinsäure und ­Ezetimib reduzierte den LDL-Cholesterol-Spiegel von kardiovaskulären Risikopatienten bei gleichzeitig maximal verträglicher Statingabe um sogar 36,2% (Placebo: +1,8 %, p < 0,001) [9]. Weiterhin wurden in den Zulassungsstudien auch die Spiegel an Apolipoprotein B und C-reaktivem Peptid si­gnifikant reduziert. Die Triglyceridspiegel wurden nur minimal durch Bempedoinsäure beeinflusst, während jedoch HDL-Cholesterol-Spiegel geringfügig, aber statistisch signifikant sanken. Die klinische Relevanz dieses Befunds ist jedoch unbekannt. Ob die ­erniedrigten LDL-Spiegel erwartungsgemäß auch harte Endpunkte wie Mortalität und kardiovaskuläre Ereignisse reduzieren, wird derzeit in einer Studie mit 14.000 Probanden geklärt. Ergebnisse werden für 2022 erwartet [10].

Achtung bei Kombination mit Statinen

Insgesamt erwies sich Bempedoinsäure als gut verträglich. Häufig beobachtet wurden erhöhte Harnsäure-Werte, da der Arzneistoff den renalen Organo-Anion-Transporter-2 (OATP) hemmt. Auch Anämien sind möglich, wenn Bempedoinsäure eingenommen wird. Weiterhin traten Schmerzen in den Extremitäten auf [3]. Da das aktivierende Enzym nur gering in den Muskeln ausgebildet wird, sind Myopathien im Vergleich mit Statinen jedoch wenig wahrscheinlich [11]. Für Diabetiker ist auch wichtig zu wissen, dass der Wirkstoff die Kontrolle der Blutzuckerwerte nicht nachteilig beeinflusste [12]. Bempedoinsäure ist kontraindiziert bei einer Unverträglichkeit sowie während Schwangerschaft und Stillzeit.

Wird Bempedoinsäure mit Statinen kombiniert, so muss darauf geachtet werden, dass Bempedoinsäure deren Plasmaspiegel erhöht. Patienten sollten daher über ein erhöhtes Risiko einer Myopathie aufgeklärt werden und gegenüber Symptomen einer Muskelempfindlichkeit wachsam sein. Da die Simvastatin-Spiegel besonders betroffen stark erhöht werden, sollte dessen Dosis grundsätzlich auf 20 mg täglich bzw. 40 mg bei schwerer Hypercholesterolämie begrenzt werden [3]. Eine gleichzeitige Anwendung mit mehr als 40 mg Simvastatin stellt eine Kontraindikation dar. Bempedoinsäure inhibiert die beiden Transporterproteine OATP1B1 und OATP1B3 und erhöht dadurch die Serumkonzentration anderer Substrate dieser Transporter, wie z. B. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Voxilaprevir und die bereits genannten Statine. |