Vier bis 18 von 100 Menschen leiden an einer Onychomy­kose, von den über 70-Jährigen sogar jeder Zweite. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Kinder erkranken deutlich seltener. Ist der Nagel erst einmal von einem Pilz befallen, muss er irgendwann behandelt werden, denn die Infektion heilt nicht von selbst aus. Zu lange warten sollte man nicht: Die Heilungschancen sind am größten, wenn maximal 30 bis 50% der Nagelfläche, maximal drei bis fünf Nägel betroffen und die Nägel nur distal befallen sind [1]. Überlässt man dem Pilz das Feld, kann er ungehindert auf umliegende Hautbereiche übergehen und den Nagel vollständig zerstören.

Oftmals handelt es sich um eine Infektion vom disto­lateralen subungualen Typ, die sich von körperfern nach körpernah von der umgebenden Haut des Nagels über das Nagelbettepithel (Hyponychium) in die Unterseite der Nagelplatte ausbreitet. Gelblich verfärbte und/oder verdickte Nägel sind Folge einer Hyperkeratose. Zudem besteht das Risiko einer Ansteckung, die für bestimmte Personengruppen, darunter Immunsupprimierte, Diabetiker oder Kinder, zur Gefahr werden kann.

Keine Frage des Alters

Hinter Onychomykosen (Tinea unguium) stecken in der Hauptsache Fadenpilze (Dermatophyten), seltener (oft sekundär) auch Hefe- oder Schimmelpilze. Der häufigste Erreger von Nagelpilz, Trichophyton rubrum (ca. 65%), ist zugleich der Hauptverursacher von Fußpilz. Gegebenenfalls müssen beide Erkrankungen parallel behandelt werden. Zehennägel sind häufiger betroffen als Fingernägel, weil Traumata, beispielsweise durch Turnschuhe oder enge, spitz zulaufende Schuhe, und ein feuchtwarmes Klima (z. B. auch durch Schwimmbad- und Saunabesuche) eine Infektion begünstigen. Weitere Risikofaktoren sind vaskuläre Grunderkrankungen, erbliche Prädisposition, Immundefekte, Diabetes und Psoriasis.

Topisch oder systemisch?

Die Therapie von Nagelpilz ist abhängig von Form und Schwere der Infektion, Zahl der befallenen Nägel, Alter, Grunderkrankungen, Medikation und Adhärenz. Zehen­nägel brauchen länger zur Heilung als Fingernägel. Auf der Suche nach evidenzbasierten Therapieempfehlungen wird die Aktualisierung der Leitlinie „Onychomykose“ erwartet, die nach wiederholtem Verschieben für November 2021 angedacht ist. Bis dahin helfen mehrere aktuelle Übersichtsarbeiten.

Systemische Antimykotika gelten als Therapie der ersten Wahl, da sie eine größere Heilungsrate versprechen als eine lokale Behandlung [2]. Eingesetzt werden Terbinafin (einmal 250 mg/Tag über mindestens drei Monate), Itraconazol (zweimal 200 mg/Tag über eine Woche, drei Wochen Pause, insgesamt zwei bis drei Behandlungszyklen) und Fluconazol (einmal 150 mg/Woche über drei bis zwölf Monate), wobei sich Terbinafin in einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2017 als die wirksamste Therapieoption herausstellte [3]. Griseofulvin spielt heute kaum noch eine Rolle. Die Wahl des Präparats richtet sich idealerweise nach der Erregeriden­tität. In mehreren Publikationen wird eine Kombination mit einer lokalen Therapie als effektiver eingestuft als eine rein systemische Behandlung. Kommt letztere wegen Kontra­indikationen nicht infrage, ist eine lokale Monotherapie angezeigt.

Auch bei leichten Formen von Onychomykose, wenn die Matrix noch nicht betroffen ist und weniger als 50% der distalen Nagelfläche befallen sind, kann die Lokaltherapie versucht werden, vorausgesetzt, der Nagelpilz wurde als solcher diagnostiziert. Systemische Antimykotika sind für ihre schlechte Verträglichkeit und ihr hohes Interaktionspotenzial berüchtigt. Personen mit besonders hohem Risiko für Komplikationen sind in der Regel multimorbide Patienten und solche mit eingeschränktem Immunsystem. Für sie besteht ein großer Bedarf an nichtsystemischen Therapie­optionen. Die Forschung konzentriert sich derzeit auf neue Wirkstoffe zur lokalen Anwendung, neue Formulierungen und neue Kombinationstherapien [4].

Die Sache mit der Galenik

Nägel sind Abkömmlinge der Epidermis und dienen dem Schutz der Finger und Zehen sowie der Greiffunktion. Das Nagelorgan besteht aus einer leicht gebogenen Nagelplatte, die auf dem Nagelbett liegt und hufeisenförmig vom Nagelwall umgeben ist [5]. Für die Nagelplattenbildung ist die Nagelmatrix zuständig, die sich im Bereich der weißlichen Zone am hinteren Nagelrand befindet. Fingernägel wachsen etwa 0,5 bis 1,0 mm pro Woche, Zehennägel etwa nur ein Drittel so schnell. Ist die Nagelmatrix zerstört, wächst der Nagel nicht mehr.

Die Penetration des Wirkstoffs in den Nagel ist eine galenische Herausforderung. Die Lipophilie des Wirkstoffs scheint für den Erfolg nicht ausschlaggebend zu sein. Vielmehr kann man sich einen Nagel als hydrophile Gelmembran vorstellen, die eher aufgrund ihrer Dicke als ihrer Zusammensetzung als Barriere fungiert. Es muss eine ausreichende Menge des Wirkstoffs in den Nagel transportiert werden. Dies gelingt derzeit am ehesten über ein Wirkstoffdepot, aus dem das Antimykotikum nach und nach in den Nagel eindringen kann [6].

Für die lokale Selbstbehandlung stehen Nagellacke und Cremes mit Antimykotika, Präparate zur atraumatischen Entfernung des befallenen Nagelmaterials und diverse physikalische Maßnahmen zu Verfügung. Lacke gelten heute als Mittel der Wahl, da sie über längere Zeit am Wirkort verbleiben [1]. Man kann wählen zwischen wasserunlöslichen Nagellacken mit Filmbildnern wie Polyvinylharzen oder Acrylpolymeren, deren Wirkung auf Okklusion beruht, und wasserlöslichen Nagellacken, beispielsweise auf Basis des Biopolymers Hydroxypropylchitosan. Wasserunlösliche Lacke lassen sich nur mit Lösungsmitteln entfernen, was den infizierten Nagel jedoch weiter schädigen und eine Reinfektion begünstigen kann. Eine Übersicht über Vor- und Nachteile der auf dem Markt befindlichen Präparate gibt die Tabelle.

Bei der Behandlung der Onychomykose ist Adhärenz über mehrere Monate das A und O, denn der Pilz ist erst besiegt, wenn der befallene Nagel herausgewachsen ist. Doch selbst bei Patienten, die die Empfehlungen konsequent und sorgfältig durchführen, liegen die Heilungsquoten nur bei etwa 40%. Ein hohes Rezidivrisiko kommt erschwerend hinzu, für das vor allem Pilzsporen im Bereich des Nagelbetts ver­antwortlich sind. Ein Versuch lohnt sich dennoch und sei es am Ende, um die Wirksamkeit einer systemischen Therapie zu erhöhen.

Im Folgenden werden die drei Marktführer unter den rezeptfreien Nagelpilz-Präparaten etwas genauer unter die Lupe genommen, ebenso der Terbinafin-Lack, der als Neuling den Werberummel um das Thema kräftig befeuert hat.

Ciclopoli^®: „Die Nr. 1 gegen Nagelpilz*“

Der Anbieter Almirall setzt in der Werbung auf den Marktvergleich: Derzeit ist sein Produkt Ciclopoli^® das meist­verkaufte Mittel gegen Nagelpilz in Deutschland [7]. Der Pyridon-­Abkömmling Ciclopirox wirkt fungizid gegen Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze, indem er die Funktion der Pilzzellmembran stört und einen Mangel an essenziellen Substraten in den Pilzzellen verursacht. Da die Zellwand nicht sein einziger Angriffspunkt ist, zeigt er auch gegen azolresistente Pilze und Pilze im Ruhestadium sowie gegen Sporen Wirkung. Auf dem Markt sind wasserunlös­liche und wasserlösliche Lacke mit Ciclopirox (siehe Tab.).

Ciclopoli^® ist ein wasserlöslicher Lack auf Basis der patentierten Ony-Flex-Technologie [8]. Als Filmbildner dient das Biopolymer Hydroxypropylchitosan, das durch freie Hydroxylgruppen über Wasserstoffbrücken und andere nichtkovalente Bindungen an das Nagelkeratin bindet und als Wirkstoff-Carrier dient. Für die Praxis hat die Wasserlöslichkeit einen entscheidenden Vorteil: Es sind weder Lösungsmittel zum Entfernen nötig, noch muss regelmäßig gefeilt werden. Der Lack wird einmal täglich (vorzugsweise abends) in dünner Schicht auf den erkrankten Nagel, die umliegende Haut und, wenn möglich, unter den freien Nagelrand aufgetragen und etwa 30 Sekunden trocknen gelassen [8]. Der Lack ist zur Anwendung ab 18 Jahren zugelassen. Mit der kleineren Flasche von 3,3 ml können drei befallene Fußnägel (davon ein Großzeh) ca. drei Monate behandelt werden. Die 6,6 ml Packungsgröße reicht entsprechend doppelt so lange.

In Studien war der wasserlösliche Ciclopirox-Lack wirksamer als wasserunlösliche Ciclopirox-Lacke [9]. In der Werbung wird versprochen, dass Ciclopoli^® „mehr als doppelt so wirksam“ ist bei Nagelpilz wie Loceryl^® (Wirkstoff: Amorolfin, siehe unten). Herangezogen wird eine Head-to-Head-Studie aus dem Jahr 2015 [10], die hinsichtlich der mykologischen Heilung nach 48 Behandlungswochen (58,3% vs. 26,7%) sowie der Responderrate eine statistisch signifikante Überlegenheit von Ciclopoli^® feststellte. Die komplette Heilungsrate betrug 35% unter Ciclopirox im Vergleich zu 11,7% unter Amorolfin. Nach der Veröffentlichung der Studie folgte ein Rechtsstreit mit Galderma, dem Hersteller von Loceryl^®, der die Qualität der Studie anzweifelte. Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat die Studienergebnisse 2016 geprüft und deren Aufnahme in die Fachinformation genehmigt, was das Gerichtsverfahren schließlich beendete [11].

Loceryl^®: „Geht schneller tiefer“

Loceryl^® folgt auf Platz 2 der meistverkauften Mittel gegen Nagelpilz. Das Dimethylmorpholin-Derivat Amorolfin hat ein breites Wirkungsspektrum, ist aber in seiner Wirksamkeit auf die aktive Ergosterol-Biosynthese angewiesen, da es an der Delta-14-Reduktase und der Delta-7,8-Isomerase angreift [12]. Hersteller Galderma konzentriert sich in seiner Werbung auf die gute Wirkstoffpenetration: Die massenspektroskopische Bildgebung zeigt, dass Amorolfin bereits nach sechs Stunden bis zu 0,6 mm in die tiefen Nagelschichten eingedrungen ist [13]. Zum Vergleich: Ciclopirox befindet sich zu dem Zeitpunkt noch an der Oberfläche bei 0,2 mm. Nach topischer Anwendung wird Amorolfin zu etwa 4 bis 10% resorbiert, Ciclopirox nur zu etwa 1% [14]. Es gibt keine Hinweise auf Kumulation.

In vitro wurde eine sporozide Wirkung von Amorolfin beim vorherrschenden Nagelpilz-Erreger Trichophyton rubrum nachgewiesen. Die dafür nötigen Wirkstoffkonzentrationen waren deutlich höher als zur Abtötung wachsender Zellen, aber noch immer in dem Bereich, der mit der topischen Nagellackbehandlung erreicht werden kann, so die Studien­autoren, darunter auch Mitarbeiter von Galderma [15].

Loceryl^® wird einmal pro Woche mit einem wiederverwendbaren Spatel aufgetragen und zehn Minuten trocknen gelassen [12]. Da es sich um einen wasserunlöslichen Lack handelt, muss der alte Lack vor jeder Behandlung mit einem Alkoholtupfer entfernt werden. Die Nägel müssen vor der ersten Anwendung abgefeilt werden; bei weiteren Anwendungen ist dies laut Herstellerangaben nicht unbedingt nötig. Der Spatel muss nach jeder Anwendung mit einem Alkoholtupfer gereinigt werden, die Feilen sind zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Im Gegensatz zu Ciclopoli^® sollte Loceryl^® nicht auf die Haut um den betroffenen Nagel herum aufgetragen werden. Als Behandlungsdauer werden für Fingernägel etwa sechs Monate, für Zehennägel neun bis zwölf Monate veranschlagt. Ein Fläschchen Loceryl^® mit 3 ml reicht einer Beispielrechnung zufolge zwölf Monate [16]. Über die Behandlungsdauer gesehen, sind die Therapiekosten damit vergleichsweise günstig, wie Galderma betont. Ein Überlackieren mit einem dekorativen Lack ist möglich.

Canesten^® Extra Nagelset: „Nur sechs Wochen“

Beim Canesten^® Extra Nagelset handelt es sich nicht um einen Lack, sondern um eine Kombination aus Salbe und Pflaster. Das Präparat vereint zwei Strategien: Zum einen soll mit Harnstoff infiziertes Nagelmaterial atraumatisch entfernt, zum anderen mit Bifonazol antimykotisch behandelt werden [17]. Das Imidazol-Derivat Bifonazol wirkt über Hemmung der Ergosterol-Biosynthese fungizid auf Dermatophyten und fungistatisch auf Hefepilze. In-vitro-Daten zufolge wirkt es in hohen Konzentrationen auch sporozid [15].

Die Salbe mit 40% Harnstoff und 1% Bifonazol wird einmal täglich dünn aufgetragen und mit einem Pflaster für 24 Stunden abgedeckt. Danach werden die Nägel etwa zehn Minuten in warmem Wasser gebadet. Die infizierte Nagelsubstanz lässt sich im Anschluss leicht mit einem Spatel entfernen. Die Behandlung muss etwa für sieben bis 14 Tagen durchgeführt werden.* Darauf folgt eine tägliche Therapie mit einer reinen Bifonazol-Creme über etwa vier Wochen.

*Hinweis: Im Vergleich zur gedruckten Ausgabe wurde eine falsche Angabe korrigiert.

Ein systematischer Review mit sechs randomisierten, kontrollierten Studien (n = 407) zeigte, dass topischer Harnstoff als Ergänzung sowohl zu topischen als auch systemischen antimykotischen Behandlungen die Wirksamkeit derjenigen verbessert [18]. Die Idee dahinter: Die Pilzmasse wird durch die atraumatische Entfernung von infiziertem Nagelmaterial reduziert und der Wirkort für das Antimykotikum besser zugänglich. Selbst Sporen, die sich in Hohlräumen verstecken, können auf diese Weise entfernt werden. Die gesunde Nagelplatte bleibt davon unberührt.

Terbinafin 1A Pharma: „Einfach-Nagel-Neu“

Bisher stand Terbinafin zur lokalen Anwendung nur in Form von Cremes, Lösungen, Sprays oder Gels zur Verfügung und spielte in Hinblick auf Onychomykosen ausschließlich für die systemische Behandlung eine Rolle. Seit April 2021 gibt es das Allylamin-Derivat auch als Nagellack, und es wird als „nagelneu“ beworben [19]. Aufgrund der Wasserlöslichkeit der Formulierung sind weder Lösungsmittel noch Feilen der Nägel erforderlich [20]. Der Lack muss in den ersten vier Wochen einmal täglich mit einem Applikator auf den Nagel und die umgebende Haut aufgetragen werden, anschließend nur noch einmal wöchentlich bis zum Ende des empfohlenen Behandlungszeitraums (Fingernägel ca. sechs Monate, Zehennägel ca. neun bis zwölf Monate). Die Lösung trocknet innerhalb von 30 Sekunden und ist farblos. Eine Flasche mit 3,3 ml reicht etwa sechs Monate, wenn ein oder zwei Nägel betroffen sind. Ab drei betroffenen Nägeln empfiehlt der Hersteller gleich die größere Packung.

Terbinafin wirkt durch die Hemmung der Ergosterol-Biosynthese und der Squalen-Epoxidase in der Pilzzellmembran fungizid gegen Dermatophyten und Schimmelpilze und fungistatisch gegen einige Hefen. In hohen Konzentrationen soll es auch sporozid wirken [15].

Der Terbinafin-Nagellack ist ab 18 Jahren zugelassen, wurde aber bereits bei Kindern und Jugendlichen untersucht [20]. Im Rahmen einer offenen Phase-III-Studie ging die Anwendung bei drei von 16 Kindern im Alter von zwei bis elf Jahren mit einer lokalen Hautreizung am Applikationsort einher, die leicht und vorübergehend war. Bei den eingeschlossenen vier Kindern zwischen zwölf und 17 Jahren wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet.

Weitere Therapieoptionen

Für eine atraumatische Nagelentfernung stehen weitere topische Zubereitungen mit Harnstoff (z. B. Onyster^® Nagelset) zur Verfügung. In Drogeriemärkten finden sich zudem als „SOS-Stifte“ beworbene Zubereitungen mit Milchsäure und Harnstoff, die Neu- und Weiter­infektionen verhindern und das Erscheinungsbild des Nagels verbessern sollen. Ohne eine (apothekenpflichtige) antimykotische Therapie heilt die Infektion aber nicht vollständig aus.

Das Präparat Excilor^® Lack enthält keinen antimykotischen Wirkstoff, sondern 33%ige Essigsäure zur pH-Wert-Senkung und ist als Medizinprodukt zugelassen. Es wird eine zweimal tägliche Anwendung (Excilor^® Intensiv Lack nur einmal täglich) über mindestens drei Monate empfohlen [21].

Auch ätherische Öle wie Teebaumöl (Melaleuca alternifolia) oder Lavendelöl sollen eine Waffe gegen Nagelpilz sein, können aber die Haut reizen. Für die Erkältungssalbe Wick Vaporub liegen bei Nagelpilz sogar einige positive Studien­ergebnisse vor [22, 23], aber keine Zulassung.

Ein Nagellack auf Basis von Miconazol ist bisher nur im europäischen Ausland (z. B. Daktarin Nagellack, Nieder­lande) erhältlich.

In den vergangenen Jahren wurden zwei neue topische Antimykotika zur Behandlung von Nagelmykosen in den USA zugelassen: der tRNA-Synthetase-Hemmer Tavaborol und das Azolderivat Efinaconazol [4]. Große Hoffnung setzt man auf eine Erhöhung der Wirkstoffpenetration in den Nagel durch Nanotechnologie sowie physikalische Methoden wie Laserbehandlung, Iontophorese, Ultraschall und Plasma [2].

Nur bei etwa der Hälfte aller Nagelveränderungen, die wie eine Nagelpilzinfektion aussehen, handelt es sich tatsächlich um eine Pilzinfektion [24]. Andere Ursachen können entzündliche oder Stoffwechselerkrankungen sein, ebenso Tumore und Pigmentveränderungen. Die Diagnose Nagelpilz ist deshalb die wichtigste Voraussetzung für eine Selbstmedika­tion. Bessern sich die Beschwerden unter Lokaltherapie nicht innerhalb von drei Monaten, sollte wieder an den Arzt verwiesen werden. Wenig Aussicht auf Erfolg besteht zudem, wenn mehr als drei Nägel oder mehr als 50% der Nagelfläche oder die Nagelmatrix betroffen sind. Bestimmte Patientengruppen, darunter Kinder, Diabetiker, Personen mit Durchblutungsstörungen oder Immunschwäche, Schwangere und Stillende, sollten grundsätzlich ärztlich begleitet werden.

Fazit

Da die Heilungsquoten unter lokalen Antimykotika niedriger sind als unter systemischen, ist und bleibt die orale Therapie erste Wahl bei Nagelpilz. Die parallele Lokalbehandlung infizierter Nägel kann die Erfolgsaussichten auf Heilung aber erhöhen. Sprechen Kontraindikationen oder schwere Interaktionen gegen eine systemische Antimykose oder handelt es sich um leichte Fälle für die Selbstmedika­tion, können Nagellacke oder Cremes mit Antimykotika in Monotherapie versucht werden. Von den auf dem Markt verfügbaren rezeptfreien Therapieoptionen gegen Nagelpilz punktet der Wirkstoff Ciclopirox mit seiner breiten Wirksamkeit gegen Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze, darunter auch Pilzzellen im Ruhestadium und Sporen. Mittlerweile wurde auch für Amorolfin, Bifonazol und Terbinafin in vitro eine sporozide Wirkung nachgewiesen, die jedoch in der Fachwelt umstritten ist. Ein wasserlöslicher Ciclopirox-Lack erwies sich in Studien als wirksamer als wasserunlösliche Zubereitungen mit Ciclopirox und Amorolfin. Terbinafin spielte bisher nur in Form von Tabletten eine Rolle bei Nagelpilz. Der seit April 2021 verfügbare Nagellack muss sich erst einen Platz neben den Klassikern erkämpfen. Die Anwendung immerhin ist einfach: zunächst einmal täglich, dann nur noch einmal wöchentlich und ohne Feilen (s. Interview mit Prof. Dr. Pietro Nenoff auf S. 40).

Infiziertes Nagelmaterial keratinolytisch abzutragen, scheint sinnvoll zu sein, auch um Sporen zu entfernen. Diese Maßnahme kann aber eine antimykotische Behandlung nur ergänzen, nicht ersetzen. Bis ein gesunder Nagel nachgewachsen ist, dauert es unabhängig davon, welches Präparat für die lokale Therapie gewählt wurde, die üblichen sechs Monate für Fingernägel und neun bis zwölf Monate für Zehennägel – egal, was die Werbung auf den ersten Blick verspricht. |