Wenn der Impfschutz nachlässt

Es gibt immer mehr Impfdurchbrüche seit die Delta-Variante dominiert – aber der Schutz vor schweren COVID-19-Verläufen ist unter Geimpften meist weiterhin gut [1]. Wie ist das zu erklären? Erstens bildet der Körper viele verschiedene Antikörper. „Einige werden auf neue Varianten vielleicht nicht mehr so gut passen“, so Prof. Dr. Friedemann Weber, Direktor des Instituts für Virologie an der Universität Gießen [12]. „Wohl deshalb gibt es eine Schwächung der Immunantwort gegen Delta – doch es gibt noch Antikörper mit anderer Spezifität, die dies meist kompensieren können.“

Eine hohe Barriere

Eine aktuelle Pre-Print-Studie der Rockefeller University in New York zeigt, dass es 20 Mutationen alleine im Spikeprotein braucht, damit polyklonale Seren von SARS-CoV-2-Genesenen oder mRNA-Geimpften unwirksam werden [2]. „Das ist eine hohe Barriere“, kommentiert Prof. Dr. Leif Eric Sander, Professor für Infektionsimmunologie und Impfstoff-Forschung an der Berliner Charité auf Twitter.

Außer mit der Bildung von polyklonalen Antikörpern reagiert der Körper auch mit zytotoxischen T-Zellen, die spezifisch mit SARS-CoV-2 infizierte Körperzellen töten, um die Virusproduktion zu stoppen (s. a. Kasten „Wie die Immunreaktion nach Impfung abläuft und was sie stören kann“). Jede Zelle präsentiert an ihrer Oberfläche in Rezeptoren – den sogenannten MHC-I-Komplexen – Proteinfragmente, also Abfallprodukte aus dem Zellinneren. „Wie Detektive, die im Müll schnüffeln, scannen zytotoxische T-Zellen die Zelloberflächen“, erklärt Prof. Dr. Christian Münz vom Institut für Experimentelle Immunologie der Universität Zürich

[13]. „Sobald sie auf eine Körperzelle treffen, die ihr spezifisches Proteinfragment präsentiert, töten sie diese Zelle.“

Eine aktuelle Studie der Uni Freiburg zeigt, dass die mRNA-Impfung eine stabile und robuste zytotoxische T-Zell-Antwort auslöst [3]. Im Gegensatz zu den Antikörpern, die wirklich einen direkten Selektionsdruck auf das Spike-Protein ausüben, weil sie direkt die Rezeptorbindedomäne attackieren, greifen zytotoxische T-Zellen ganz andere Bereiche an. Denn die Fragmente, an denen eine zytotoxische T-Zelle eine infizierte Zelle erkennt, sind definiert durch den Peptid-Bindespalt des MHC-I-Moleküls, das dieses Fragment präsentiert – und das sind oftmals ganz andere Teile des Proteins als diejenigen, die von Antikörpern erkannt werden. Dass ein Virus sowohl Antikörpern als auch den zytotoxischen T-Zellen entkommt, erscheint deshalb sehr unwahrscheinlich. Für mRNA-Impfstoffe konnte die besagte Gruppe aus Freiburg zeigen, dass die Epitope des Spike-Proteins, die die zytotoxischen T-Zellen erkennen, auch bei den Varianten noch nicht verändert sind, so dass sie immer noch erkannt werden.

Zytotoxische T-Zellen nehmen im Alter ab

Allerdings lässt sich diese zelluläre Immunantwort in großen Bevölkerungsgruppen kaum routinemäßig messen. Und es gibt weitere Probleme: Während Antikörper gegen SARS-CoV-2, die nach Impfung gebildet werden, an das Spike-Protein binden und so verhindern, dass Viren neue Zellen infizieren, können zytotoxische T-Zellen erst später eingreifen. Sie töten lediglich Zellen, die bereits infiziert sind und bremsen so die Virus-Produktion. Deshalb können sie wohl häufig zwar schwere Krankheitsläufe, nicht aber die Infektion verhindern. Außerdem: Ausgerechnet die naiven T-Zellen, die durch Konfrontation mit dem Impfstoff zu SARS-CoV-2-spezifischen zytotoxischen T-Zellen geprägt werden können, nehmen mit dem Alter stark ab [4]. Es ist gut möglich, dass sie bei vielen älteren Menschen bei der Abwehr von SARS-CoV-2 kaum noch eine Rolle spielen. „Daher sind neutralisierende Antikörper in der Mehrzahl Genesener und Geimpfter vermutlich das robustere Korrelat für Schutz“, so Christian Münz.

Korrelation zwischen Infektionsschutz und neutralisierenden Antikörpern

Tatsächlich zeigte eine Studie in Nature Medicine schon im Mai eine recht deutliche Korrelation zwischen der Menge der neutralisierenden Antikörper im Blut und der Wahrscheinlichkeit einer Infektion. Die Autoren um Miles Davenport von der University of New South Wales, Sydney, hatten Daten von Rekonvaleszenten und von Menschen analysiert, die mit sieben verschiedenen Vakzinen geimpft worden waren. Sie kamen zu dem Schluss, dass bei 20 Prozent des Antikörpertiters, der nach einer Infektion auftritt, nur noch ein 50-prozentiger Schutz bestehe [5]. Doch was bedeutet das für die Geimpften? Zunächst ist deren Schutz viel besser als der derjenigen, die die Krankheit durchgemacht haben. „Die Antikörper-Antworten nach Impfung sind doppelt bis viermal so hoch wie nach Infektion“, erklärt Münz. „Weil wir davon ausgehen müssen, dass sich die Konzentration der Antikörper in 100 Tagen halbiert, sind Geimpfte also länger geschützt.“ Münz kalkuliert, dass Menschen unter 75 Jahre für bis zu 16 Monate nach Impfung vor einer leichten und zu 80 Prozent vor einer schweren Infektion geschützt sind. „Bei älteren Personen schätze ich die Dauer kürzer ein: Sieben bis zehn Monate für einen leichten Verlauf und 15 bis 24 Monate für einen schweren Verlauf.“

Allerdings beziehen sich diese Schätzungen noch nicht auf die Delta-Variante, die mittlerweile nahezu 100 Prozent ausmacht. Um vor dieser geschützt zu sein, braucht es etwa fünfmal so viele Antikörper, also ist der Schutz kürzer.

Impfschutz nimmt mit der Zeit ab

Tatsächlich zeigen die epidemiologischen Daten immer deutlicher: Der Impfschutz nimmt tatsächlich mit der Zeit ab. Zwar zeigte eine Studie aus England noch Mitte Juli, dass die Vakzine von Biontech/Pfizer gegen die vorherrschende Delta-Variante zu 89 Prozent schützt [6]. Allerdings stammten die Daten aus dem Mai diesen Jahres. Aktuellere Daten gibt es aus Israel. Dort wurde die Effektivität mit 64 Prozent im Juni angegeben [7]. Zuletzt kursierten sogar 39 Prozent für den Juli [8]. Das bedeutet: Von den Geimpften waren 64 beziehungsweise 39 Prozent besser vor einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 geschützt als Nicht-Geimpfte. Zuletzt zeigte eine als Preprint veröffentlichte Studie aus Israel, dass insbesondere bei über 60-Jährigen, deren zweite Impfung mehr als 146 Tage zurück liegt, das Risiko einer Durchbruchinfektion erhöht war [9]. Münz führt die höhere Frequenz der Durchbruchinfektion in Israel auf den längeren zeitlichen Abstand zu der letzten Impfung zurück, betont aber , dass die Infizierten vor allem milde Symptome hatten.

Es passiert nach Impfung im Körper im Prinzip das Gleiche, wie nach einer Infektion mit den schon länger zirkulierenden Corona-Erkältungsviren. Auch die Immunität gegenüber diesen Erregern nimmt mit der Zeit ab. „Wir sehen das bei fast allen respiratorischen Viren“, sagt Christian Münz. „Das ist anders als etwa bei Hepatitis B.“ Hier kann auf langlebige Antikörper-Antworten gebaut werden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass die Zellen, die Antikörper produzieren – die B-Zellen – ins Knochenmark wandern, wo sie lange überleben können. „Wenn der Infekt wie bei SARS-CoV-2 bei den meisten Menschen nur in der Schleimhaut stattgefunden hat, dann sind die Plasmazellen auch vorwiegend dort“, erklärt Christian Münz. „Und dort können sie sich wohl weniger lange halten als im Knochenmark.“ Bei den bislang endemischen Coronaviren bewirkt die nachlassende Immunität, dass sich Menschen alle ein bis zwei Jahre wieder neu infizieren können. „Man bekommt eine Erkältung und ist danach wieder eine Weile geschützt“, sagt Münz. „Das Gleiche erwarte ich auch für SARS-CoV-2 in Zukunft.“

Dritte Impfung für Risikogruppen

Doch die Gegenwart ist noch nicht so harmlos – vor allem für Menschen, die bislang weder geimpft noch genesen sind. Insbesondere ungeimpfte Ältere sind stark gefährdet, wenn im Herbst die Infektionszahlen ansteigen werden. Aber auch ältere geimpfte Menschen können wieder COVID-19 entwickeln.

„Daher empfiehlt es sich, eine dritte Impfung für Risikogruppen ins Auge zu fassen“, sagt Christian Münz. Auch Charité-Forscher Sander sieht das so: „Wir können nicht warten mit der dritten Impfung, bis wir sehr viele Durchbrüche bei den vulnerablen Gruppen haben – dort laufen mehr Erkrankungen auf mehr schwere Fälle hinaus“ [14]. Denn ältere oder immunsupprimierte Menschen reagieren schon zu Beginn mit einer schwächeren Antikörperantwort auf die Impfung. „Wenn bei diesen Menschen dann die Antikörper-Spiegel weiter abfallen, sind auch schwerere Verläufe wieder möglich“, so Münz. „Und gefährdete Gruppen wurden ja sehr früh geimpft – dagegen können Menschen, die im Juni, Juli, vielleicht noch im Mai die erste Dosis bekommen haben und dann die zweite eben einen Monat später, vermutlich relativ beruhigt in den Winter gehen.“ Hinsichtlich der Boosterung haben die Experten keine Sicherheitsbedenken. „Gerade bei den Älteren ist die mRNA-Impfung sehr gut verträglich“, sagt Leif-Eric Sander.

Was passiert beim Boostern?

Eine Auffrischimpfung zielt insbesondere auf die B-Gedächtnis-Zellen. Diese tragen auf ihrer Oberfläche einen spezifischen Rezeptor – quasi einen Antikörper, der in der Membran verankert ist. Damit erkennen sie ihr spezifisches Antigen. Sobald das Antigen an diesen Rezeptor bindet, teilt sich diese B-Zelle zum einen in B-Gedächtniszellen, zum andern in sogenannte Plasmazellen. Diese bilden in großer Menge den einen für die Zelle spezifischen Antikörper und geben diesen ins Blutserum ab – nach etwa einer Woche sind die ersten dieser Proteine nachweisbar. Jeder Mensch hat ein Arsenal von etwa zehn Milliarden verschiedenen B-Zellen, die zusammen in der Lage sind, jede erdenkliche fremde Molekülstruktur zu erkennen. Die ersten Antikörper gegen ein Antigen beruhen also auf einem Zufallstreffer und binden das Antigen, hier also das Spike-Protein, noch nicht besonders gut. Doch der Körper hat eine Lösung gefunden, die Erkennung zu optimieren: Die Abkömmlinge der ersten passenden B-Zellen durchlaufen eine Evolution im Zeitraffer – und genau diesen Mechanismus nutzt man beim Boostern.Denn indem der Körper nochmals mit dem Antigen konfrontiert wird, wird eine molekulare Maschinerie angeworfen.

Dazu werden in den B-Zellen einige Sicherheitssysteme abgeschaltet, die normalerweise Mutationen verhindern. Mithilfe des Enzyms AID (Activation Induced Cytidine Deaminase) werden zufällige Mutationen in den Genregionen erzeugt, aus der die Bindungsstelle des Antikörpers hervorgeht. Das nennt man somatische Hypermutation – Tag für Tag werden die Antikörper besser. Dabei entstehen viele schlechtere Rezeptoren und nur wenige bessere. Doch während die schlechter bindenden B-Zellen absterben, erkennen die wenigen verbesserten Zellen das Spike-Protein besser und bekommen dadurch ein stärkeres Signal, sich zu vermehren. Einerseits zu Plasma- und andererseits wiederum zu Gedächtniszellen. Durch diesen Prozess der Affinitätsreifung wird das Bindungsvermögen der Antikörper immer besser. Nach zwei bis drei Wochen passen sie dann gut auf das Antigen. Für eine starke Antikörperantwort braucht es außerdem noch die Unterstützung von T-Helferzellen, die spezifische Spike-Fragmente auf B-Zellen erkennen und daraufhin die B-Zellen stimulieren.

Das Boostern optimiert nicht nur die Antikörper – es sorgt auch durch Stimulation der B-Gedächtniszellen dafür, dass diese sich vermehren und dass wieder Antikörper ins Serum ausgeschüttet werden und Viren abfangen können.

Impfung bleibt eine wichtige Pandemie-Bremse

Erste Zahlen aus Israel, wo seit wenigen Wochen Menschen über 60 Jahren eine dritte Impfung erhalten können, wirken, als würde die Strategie, ein zweites Mal zu boostern, aufgehen. Demnach sinkt die Wahrscheinlichkeit, sich anzustecken, durch eine dritte Impfung um das 2,5-Fache [10].

Bevor die Delta-Variante dominierte, war bei Geimpften, die sich ansteckten, zumindest die Viruslast geringer. Das ist Daten aus Israel zufolge nicht mehr der Fall. „Wir müssen uns davon verabschieden, dass vollständig Geimpfte kein Virus übertragen können“, sagt Leif-Eric Sander. „Immerhin sinkt die Viruslast bei Geimpften schneller, so dass diese nicht so lange ansteckend sein dürften.“ Eine aktuelle Studie des Imperial College in London unter 100.000 PCR-getesteten Briten zeigte, dass Ungeimpfte sich dreimal so häufig ansteckten wie doppelt Geimpfte – und zwar zwischen dem 24. Juni und dem 12. Juli, einer Zeit, in der die Delta-­Variante in UK dominierte [11]. „Die Impfung bleibt eine relevante Bremse für die Pandemie“, sagt Leif-Erik Sander.

Doch was bedeutet der nachlassende Impfschutz? Braucht die gesamte Bevölkerung ständig Auffrisch-Impfungen? „So lange die Immunisierung noch nicht zu lange her ist, ist eine Infektion eigentlich gut“, sagt Christian Münz. „Sie verläuft in der Regel sehr mild und sie ist ein natürlicher Boost für die Abwehr, so dass man wieder eine Zeit Ruhe hat vor der nächsten Ansteckung. Dennoch können wir noch nicht ganz auf nicht-pharmazeutische Maßnahmen verzichten. Es sind zu wenige vollständig geimpft, so dass eine Überlastung des Gesundheitssystems noch nicht ausgeschlossen werden kann.“ |