Keine Angst vor MTX

Methotrexat steht bei mehreren unterschiedlichen Krankheitsbildern auf dem Plan: bei Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis vulgaris, bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn, in hohen Dosierungen bei Krebs. Im Fall der rheumatoiden Arthritis sollte Methotrexat als sogenanntes anchor drug immer Teil der ersten Behandlungsstrategie sein, das heißt, jeder Betroffene wird versuchsweise zunächst mit dem Folsäure-Antagonisten (siehe Kasten „Aufgefrischt: Wie wirkt Methotrexat?“) behandelt, sofern keine Kontraindikationen bestehen [1, 2]. Ohne Zweifel ist MTX damit eine unverzichtbare Therapieoption – Adhärenz vorausgesetzt. Doch rund ein Fünftel der Betroffenen, die das Arzneimittel zum ersten Mal anwenden, setzt es innerhalb des ersten Jahres wieder ab [3].

Was spricht von vornherein gegen Methotrexat?

Die Entscheidung für eine MTX-Therapie muss sorgfältig getroffen werden. Bestehen ausgeprägte Einschränkungen der Leber- und/oder Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance geringer als 30 ml/min), kommt Methotrexat nicht infrage. Weitere Kontraindikationen sind Überempfindlichkeit, schwere und/oder bestehende aktive Infektionen, Stoma­tiden, vorbestehende Erkrankungen des blutbildenden Systems und Immundefizienz [4].

Auch in Schwangerschaft und Stillzeit ist Methotrexat tabu. Das Folsäure-Analogon führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Abort und fetalen Fehlbildungen [4]. Über die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen müssen Patientinnen im gebärfähigen Alter aufgeklärt werden. Während der Therapie mit MTX und für mindestens sechs Monate nach Absetzen muss eine effektive Verhütungsmethode angewendet werden. Vorsichtshalber gilt dies auch für den Fall, dass der männ­liche Partner mit Methotrexat behandelt wird. In diesem Zeitraum sollten Männer auch keinen Samen spenden.

Gefahr der Überdosierung!

Von größter Bedeutung ist der Hinweis, dass Methotrexat nur einmal pro Woche eingenommen oder gespritzt werden darf. Immer wieder gibt es Berichte über die versehentliche tägliche Anwendung der Wochendosis, nicht selten mit Todesfolge [5].

Der Rheumatologe Prof. Dr. med. Christoph Fiehn, Baden-Baden (siehe Kasten „Unsere Expertenmeinung aus der Rheumatologie“), kennt solche Fälle: „Die Gefahr der Überdosierung ist sehr real, aber nur bei der oralen Gabe relevant. Leider passiert dies häufig in Pflegeeinrichtungen, wo die Arzneimittel in Dosierboxen gestellt werden und MTX abends auf dem Medikationsplan steht. Ein häufiges Problem ist auch, dass die Dosis bei Patienten mit ein­geschränkter Nierenfunktion nicht angepasst wird.“

Die Fach- und Gebrauchsinformationen enthalten mittlerweile deutlich sichtbare Warnhinweise auf der äußeren und inneren Verpackung. Bei jeder Abgabe von Methotrexat sollte sich das pharmazeutische Personal vergewissern, dass der Patient bzw. die Pflegekraft das Anwendungsschema mit nur einer Gabe pro Woche verstanden hat. Eine Über­dosierung würde sich durch Mukositis, Stomatitis, Mund­geschwüre, Übelkeit, Erbrechen sowie gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen äußern. Als spezifisches Antidot zur Neutralisation toxischer Nebenwirkungen steht Calciumfolinat zur Verfügung. In schweren Fällen sollte eine Hämodialyse oder der Einsatz von Glucarpidase er­wogen werden.

Welche Nebenwirkungen sind häufig?

Auch wenn viele Patienten MTX mit großer Skepsis begegnen: Es handelt sich im Großen und Ganzen um ein recht gut verträgliches Arzneimittel. Inzidenz und Schweregrad von Nebenwirkungen sind in der Regel abhängig von Dosierung und Dauer der Behandlung (s. Abb.). Die meisten sind reversibel, wenn sie frühzeitig erkannt werden. Schwere unerwünschte Ereignisse sind selten, können dafür aber auch bei niedriger Dosierung und jederzeit auftreten [4].

Patienten fürchten sich nicht vordergründig vor den sehr seltenen Komplikationen, sondern vor den häufig auftretenden Beschwerden, unter denen sie Woche für Woche nach der MTX-Gabe leiden. Gerade innerhalb der ersten 24 bis 48 Stunden kommt es bei mehr als einem von zehn Patienten zu mindestens einer der folgenden Nebenwirkungen: Kopfschmerzen, Schwindel, Husten, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Wegen Erschöpfung, Unwohlsein und Konzentrationsstörungen fällt es vielen Patienten schwer, in den Tagen nach der Behandlung den Alltag zu bewältigen.

Fiehn: „Leichte Nebenwirkungen treten tatsächlich häufig auf, geschätzt bei mehr als jedem dritten Patienten. Sie können auch schon auftreten, bevor Methotrexat seine volle Wirksamkeit erreicht hat. Manchmal werden sie im Verlauf der Therapie weniger. Leider ist jedoch oft das Gegenteil der Fall, so kann Übelkeit als Reflex auf die Medikation auch zunehmen.“ Einige Patienten klagen über Menstruations­störungen (MTX kann die Periode um mehrere Tage ver­zögern), vermehrte Migräneattacken und eine Verschlech­terung des Hautbilds durch Akne. Dabei handelt es sich jedoch um seltene bis sehr seltene Nebenwirkungen, die in der Regel reversibel sind. Auch für Gewichtsverlust oder -zunahme wird Methotrexat gern verantwortlich gemacht. Ein prominentes Problem, das Fiehn in der Praxis begegnet, ist Haarausfall: „Alopezie ist jedoch meist keine Folge der MTX-Therapie, sondern eher in der Grunderkrankung begründet. Hier sollten die Patienten unbedingt beruhigt werden, dass sich das oft subjektiv wahrgenommene Problem meist von selbst ergibt.“

Wer hat ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen?

Eine verzögerte Elimination ist einer der Hauptgründe für eine gesteigerte Toxizität von Methotrexat. Da der Wirkstoff hauptsächlich renal eliminiert wird, ist die Gefahr von lebensbedrohlichen Nebenwirkungen bei eingeschränkter Nierenfunktion deutlich erhöht, ebenso bei gestörter Leberfunktion. Aber auch bei ansonsten gesunden Personen besteht Gefahr in Zuständen der Dehydratation, etwa durch Erbrechen, Diarrhö oder Stomatitis. Weitere Faktoren, die das Risiko für Nebenwirkungen von MTX erhöhen, sind unter anderem Erkrankungen des Knochenmarks, erhöhter Alkoholkonsum, eingeschränkte Funktion des Immun­systems (z. B. AIDS), schwere, auch inaktive Infektionen (z. B Tuberkulose, Gürtelrose, Hepatitis) und Geschwüre im Magen-Darm-Trakt [6].

Vorsicht ist geboten bei Personen im höheren Lebensalter, mit schlechtem Allgemeinzustand und starkem Übergewicht. Methotrexat wird nur langsam aus pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen ausgeschieden, was zu einer verlängerten Plasmaeliminationshalbwertszeit führt und die Toxizität erhöht [4]. Ein Aszites oder Pleuraerguss sind vor der Therapie möglichst durch Punktion zu entfernen.

Diabetes mellitus kann nicht nur eine Folge der MTX-Anwendung sein (siehe Abb.), sondern ist auch ein Risikofaktor: Bei Diabetikern, die mit MTX behandelt werden, kann sich vereinzelt eine Leberzirrhose entwickeln. Diese ist in diesem Fall besonders gefährlich, da ein intermittierender Transaminasen-Anstieg als Alarmsignal möglicherweise fehlt.

Welche Nebenwirkungen sind gefährlich?

Patienten sollten sofort ihren Arzt kontaktieren, wenn sie eines der folgenden Warnzeichen bemerken:

• Fieber, heftiger Kopfschmerz
• Luftnot oder Reizhusten nach MTX-Gabe
• außergewöhnliches Schwäche-/Müdigkeitsgefühl
• Durchfall
• Blutungen aus der Nase und in der Haut
• Gelbfärbung der Augen oder der Haut

Methotrexat kann die Hämatopoese unterdrücken und dadurch einen Mangel an roten (Anämie) und weißen Blutkörperchen (Leukopenie), Blutplättchen (Thrombozytopenie) oder aller drei Blutzellreihen (Panzytopenie) hervorrufen. Grippeartige Beschwerden können erste Anzeichen für eine lebensbedrohliche Komplikation sein [4]. Die Anwendung von Methotrexat muss sofort unterbrochen werden, wenn eine signifikant verminderte Zahl von Blutzellen detektiert wird.

Dagegen ist eine akute Erhöhung der Leberenzyme zunächst noch kein Grund zur Sorge, solange engmaschig kontrolliert wird. Transaminasen steigen während einer MTX-Therapie teilweise auf das Zwei- bis Dreifache der Norm, ohne Sym­ptome hervorzurufen. Pendeln sich die Werte jedoch nicht wieder ein und/oder sind deutlich erhöht, kann dies sehr wohl ein Anzeichen für eine schwere Lebertoxizität sein. Die Gefahr eines chronischen, möglicherweise tödlichen Leberschadens (Fibrosen und Zirrhosen) besteht erst nach Anwendung über einen längeren Zeitraum (zwei Jahre oder mehr) und nach einer kumulativen Gesamtdosis von mindestens 1,5 g. Um die Hepatotoxizität nicht noch zu forcieren, sollten weitere potenziell leberschädigende Arzneimittel und Alkohol in mehr als geringen Mengen – wenn möglich – gemieden werden.

Fiehn: „Verbote wirken sich grundsätzlich schlecht auf die Adhärenz aus. In Maßen ist Alkohol durchaus erlaubt, etwa so vier- bis fünfmal die Woche ein Getränk.“

Erhöhte Alarmbereitschaft sollte bestehen, wenn Patienten unter einem anhaltenden trockenen Reizhusten leiden, der sich nach Anwendung von MTX verstärkt. Lungenentzündungen, sogenannte MTX-Pneumonitiden, sind zwar sehr selten, dafür potenziell tödlich. Sie werden beim Abhören der Lunge mit dem Stethoskop manchmal übersehen [7]. Sicherheit gibt im Zweifelsfall nur ein Computertomogramm der Lunge. Durch MTX induzierte Lungenerkrankungen können zu jeder Zeit der Therapie akut auftreten, sind nicht immer vollständig reversibel und können schon bei geringen Dosen von 7,5 mg/Woche auftreten. Doch nicht jede Veränderung der Lunge, die während einer Behandlung auftritt, geht auf das Konto von MTX, sondern kann auch die Folge einer Infektion sein.

Ulzerationen der Mund- und Rachenschleimhaut treten gewöhnlich als erste klinische Anzeichen von Toxizität auf. Sie sind ein ernst zu nehmendes Alarmsignal, mahnt Professor Fiehn: „Schleimhautentzündungen können ein Anzeichen dafür sein, dass die MTX-Dosis zu hoch ist. Wird hier nicht korrigiert oder das Medikament gewechselt (z. B. auf Leflunomid), sind schwerwiegende Neben­wirkungen möglich. Das kann man mit einer chronischen Vergiftung vergleichen.“

Regelmäßige Kontrolluntersuchungen

Wenn Methotrexat im Fall einer gefährlichen Komplikation rechtzeitig abgesetzt wird, lassen sich lebensbedrohliche Verläufe und bleibende Schäden fast immer vermeiden. Regelmäßige Kontrolluntersuchungen und die Aufklärung des Patienten über Warnsymptome sind deshalb unerlässlich. Bereits das Ansetzen der Medikation erfordert eine gute Planung. Die Patienten sollten vor Therapiebeginn, nach ein bis zwei Wochen, dann nach weiteren zwei bis drei Wochen, danach alle vier Wochen überwacht werden. Die Therapieüberwachungsbögen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie [8] sehen die Befragung und klinische Untersuchung folgender Punkte vor: Exanthem, Stomatitis, gastrointestinale Symptome, Fieber, Luftnot, Husten und Blutungen sowie Laborbestimmungen des Blutbilds einschließlich Thrombozyten und Differenzialblutbild, Alanin-Aminotransferase (ALAT), Aspartat-Aminotransferase (ASAT), alkalische Phosphatase (AP) und Kreatinin. Bei längerer komplikationsloser Verträglichkeit ist eine weitere Streckung der Intervalle auf sechs bis zwölf Wochen möglich. Mehr Vorsicht ist bei älteren Patienten und bei solchen mit anderen relevanten chronischen Erkrankungen geboten.

Selbst wenn bereits Lungenveränderungen im Röntgenbild oder Computertomogramm sichtbar sind, bilden sich diese mit einer sofort eingeleiteten Cortison-Therapie meist zurück. Eine MTX-bedingte Lungenentzündung wird in der Regel stationär behandelt und gehört unbedingt in die Hände eines erfahrenen Facharztes [7].

Vorteile betonen

Bei all diesen vorstellbaren Schreckensszenarien ist es wenig verwunderlich, dass die Patienten MTX in der Regel mit großer Skepsis begegnen. In Internetforen stoßen Zweifelnde auf besonders dramatische Fälle, die sie noch mehr verunsichern [9]. Doch auch in den Gebrauchsinformationen wird vor toxischen Reaktionen, die tödlich sein können, gewarnt. Der sonst scherzhaft gemeinte Rat „Lesen Sie lieber nicht die Packungsbeilage!“ lässt den Anwender zumindest in einiger Hinsicht in beruhigender Ungewissheit. Die psychische Komponente ist in diesem Fall nicht zu unterschätzen. Möglicherweise treten Nebenwirkungen allein schon aus Angst und Ablehnung des Arzneimittels auf. Das pharmazeutische Personal kann einen entscheidenden Beitrag zum Gelingen der Therapie leisten, indem es die positiven Wirkungen von Methotrexat hervorhebt und so zur Anwendung motiviert.

Zunächst einmal: Methotrexat ist keine Ausnahme, sondern gleich bei mehreren Erkrankungen die Regel. Allein in Deutschland leiden schätzungsweise bis zu 1,2 Millionen Menschen an einer rheumatoiden Arthritis, einer Psoriasis-Arthritis oder einer axialen Spondyloarthritis [10]. Anhand dieser Zahl lässt sich erahnen, wie viele der Patienten MTX anwenden. Je früher eine Pharmakotherapie eingeleitet wird, desto besser die Prognose. Setzen die Patienten Methotrexat jedoch wieder ab, geht es ihnen wahrscheinlich zunächst besser. Die Folgen werden erst nach Jahren sichtbar: Die Patienten leiden unter starken Schmerzen, und nicht alle Gelenkschäden lassen sich wieder reparieren.

Fiehn: „Hier kommen drei gute Gründe, um den Patienten für die MTX-Therapie zu motivieren. Erstens: Man kann Cortison sparen, das noch wesentlich mehr Risiken bereithält. Zweitens: MTX kann Schäden an den Gelenken effektiv verhindern, wie klinische Studien vielfach bewiesen haben. Drittens: Bestehen keine Kontraindikationen, führt zunächst kein Weg an Methotrexat vorbei. So ist es derzeit eine Voraussetzung, bevor andere Therapieoptionen ins Spiel kommen.“

Geeignete Darreichungsform wählen

Methotrexat kann peroral oder parenteral angewendet werden. Grundsätzlich kann man sagen, dass die Adhärenz bei Spritzen größer ist als bei Tabletten [3]. Zudem können Resorptionsprobleme und eine eingeschränkte Bioverfügbarkeit oberhalb von 15 mg gegen eine perorale Gabe sprechen [2]. Es ist wissenschaftlich belegt, dass es unter der parenteralen Gabe zu einer signifikant niedrigeren Krankheitsaktivität sowie einer niedrigeren Rate von Therapieversagen und -wechsel kommt [11].

Fiehn: „Dass die parenterale Gabe bevorzugt wird, ist in der etwa 30 bis 40% höheren Wirksamkeit begründet. Das Risiko für unerwünschte Wirkungen unterscheidet sich dagegen kaum zwischen oraler und subkutaner Gabe. So sind beispielsweise gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit überwiegend zentralnervös bedingt.“

Methotrexat kann subkutan, intramuskulär oder intravenös gespritzt werden. Die Bioverfügbarkeit ist vergleichbar. Die meisten Fertigpräparate enthalten nur Nadeln, die nur für die subkutane Injektion geeignet sind. Die lokale Verträglichkeit ist gut: Es wurden bisher nur mild ausgeprägte lokale Hautreaktionen beobachtet, die im Verlauf der Behandlung immer weniger werden [2]. Die Einstichstelle sollte oft gewechselt werden.

Fiehn: „Es macht bei der subkutanen Gabe keinen Unterschied, wo man hinspritzt. Üblich ist der Bauch. Für Patienten, die dort immer wieder Blutergüsse entwickeln, kann es sinnvoll sein, in den Oberschenkel zu spritzen. Die intravenöse und intramuskuläre Gabe ist dagegen heute obsolet, da zu riskant.“

Es stehen Fertigspritzen und Fertigpens zur Verfügung. Einigen Patienten wird schon übel, wenn sie die gelbe Farbe der Arzneimittellösung sehen. In diesen Fällen ist ein Pen die bessere Wahl [3]. Ansonsten ist die Wahl laut Fiehn reine Geschmackssache: „Der Fertigpen wird im Allgemeinen besser von den Patienten angenommen, da sie sich damit weniger als kranke Person fühlen. Andere haben mit dem Klickgeräusch oder dem Plastikmüll, der durch die Einmalgabe entsteht, ein Problem und favorisieren die Spritze.“

Niedrigste wirksame Dosis finden

Als optimale Startdosis empfiehlt die S2e-Leitlinie „Therapie der rheumatoiden Arthritis“ bei fehlenden Kontraindikationen 15 mg pro Woche, da hierbei die Balance zwischen möglichst schnellem Wirkeintritt und Verträglichkeit am ausgewogensten scheint [2]. Bei rheumatischen Erkrankungen wie auch den anderen Indikationen liegt die wöchent­liche Erhaltungsdosis bei 7,5 bis 25 mg Methotrexat. Nur sehr selten wird noch eine Dosis von 30 mg pro Woche gegeben. In Asien liegt die optimale therapeutische Dosis in Übereinstimmung mit einem geringeren Körpergewicht und möglicherweise einer anderen Pharmakogenetik etwas niedriger (z. B. in Japan bei 16 mg/Woche) [1]. Die Therapie spricht im Allgemeinen nach vier bis acht Wochen an. Danach sollte – soweit möglich – die Dosis schrittweise bis zur niedrigsten, beim einzelnen Patienten noch wirksamen Erhaltungsdosis reduziert werden [4].

Auch im Fall von (nicht lebensbedrohlichen) Nebenwirkungen sollte je nach deren Schweregrad und Intensität die Dosis zunächst reduziert werden. Das Abdosieren erfolgt in 2,5-mg- oder 5-mg-Schritten. Leider bekommt man nicht alle unerwünschten Wirkungen über eine Dosisreduktion in den Griff. Durchfall beispielsweise ist häufig auf eine direkte Wirkung von MTX im Darm zurückzuführen und bleibt auch bei niedrigeren Dosen bestehen. Verträgliche Dosen sind dann meist nicht mehr wirksam genug, sodass in solchen Fällen nur noch das Absetzen von MTX zur Besserung führt. In Betracht gezogen werden sollte auch immer die Möglichkeit einer verborgenen, chronischen Virusinfektion im Darm.

Den richtigen Zeitpunkt abpassen

Die Gabe von Methotrexat erfolgt einmal wöchentlich, möglichst nicht zu den Mahlzeiten. Methotrexat sollte am Abend angewendet werden, um die Nebenwirkungen zu „verschlafen“. Einige Patienten legen die Gabe auf das Wochenende, um Ruhe zu haben, falls sie sich unwohl fühlen. Andere nehmen lieber ein paar kräftezehrende Arbeitstage in Kauf, um ihre Freizeit am Samstag und Sonntag genießen zu können. Fiehn: „Ob ein Patient die Gabe lieber auf einen Tag unter der Woche oder auf das Wochenende legt, muss er selbst entscheiden. Grundsätzlich rate ich bei Erstanwendung oder auch bei milden Verträglichkeitsproblemen aber zur Anwendung am Freitag oder Samstag, nicht zuletzt auch wegen der unter Umständen eingeschränkten Fahrtüchtigkeit, wenn einem übel ist.“

Die Applikation einmal um einen Tag nach vorn oder hinten zu verschieben, ist als Ausnahme möglich. Die nächste Gabe sollte dann wieder nach sieben Tagen erfolgen. Die Fertigpräparate sind so konzipiert, dass die Gesamtdosis auf einmal verabreicht wird. Es gibt aber auch Überlegungen, sie auf mehrere Dosen im Abstand von zwölf Stunden zu verteilen [12].

Fiehn: „Bei der peroralen Gabe ist die Splittung der Wochendosis auf zwei Tage durchaus möglich. Der Patient nimmt die eine Hälfte abends und die andere morgens. Die Verträglichkeit kann dadurch gebessert werden. Dagegen spricht die Gefahr der versehentlich täglichen Einnahme, sodass diese Maßnahme nur für sehr aufmerksame Patienten infrage kommt.“

Folsäure substituieren

Um das Risiko für Nebenwirkungen zu verringern, werden standardmäßig 24 bis 48 Stunden nach der MTX-Gabe einmalig 5 bis 10 mg Folsäure substituiert [2]. Die Verordnung ist in diesem Zusammenhang in der Regel erstattungsfähig. Der Grund für die Wirksamkeit von Folsäure ist noch immer nicht belegt. Grundsätzlich greift diese Maßnahme bei der peroralen Therapie besser. Ein systematischer Review bewies, dass durch die Folsäure-Gabe das Auftreten von Hepatotoxizität (relative Risikoreduktion 77%), gastrointestinale Nebenwirkungen und Übelkeit (26%) sowie Abbrüchen wegen schwerer unerwünschter Ereignisse (61%) signifikant reduziert werden konnte [13].

Fiehn: „Die Gabe von Folsäure ist ein wichtiger Teil der MTX-Therapie. Sie hat nachweislich einen positiven Einfluss auf die Leberwerte. Ein Anstieg von Transaminasen wird seltener beobachtet. Auch haben die Patienten das Gefühl, dass sich der Haarausfall bessert. Übelkeit und Durchfall sprechen dagegen nicht so gut auf Folsäure an, auch wenn eine Dosissteigerung des Vitamins von 5 mg auf 10 mg zumindest versucht werden kann.“

Da die Affinität der Dihydrofolat-Reduktase zu Methotrexat erheblich größer ist als die Affinität zu Folsäure oder Dihydrofolsäure, kehren selbst große Mengen an gleichzeitig gegebener Folsäure die Effekte von Methotrexat nicht um [4]. Anders sieht es bei Folinsäure aus: Zwar verbessert auch hier eine Substitution die Verträglichkeit von MTX, jedoch zeigte eine Studie, dass gleichzeitig dessen Wirksamkeit beeinträchtigt wird [14].

Wechselwirkungen prüfen

Wie immer lohnt auch ein Blick auf mögliche Interaktionen, wenn ein Arzneimittel-bezogenes Problem besteht. Beson­dere Vorsicht ist beim Einsatz von Antibiotika geboten: Penicilline, Tetracycline und Ciprofloxacin können die Blutspiegel von Methotrexat indirekt erhöhen. Die gleichzeitige Gabe von Cotrimoxazol (Trimethoprim/Sulfamethoxazol) und anderen Sulfonamiden ist kontraindiziert, da deren Wirkweise auf einer Hemmung der Synthese von Tetrahydrofolsäure in Bakterienzellen beruht. Sie können somit einen Folatmangel verstärken und zu schwerwiegenden Panzytopenien führen. Auch Sulfasalazin vermindert die Folsäure-Absorption, allerdings wurden bisher nur selten klinisch relevante Interaktionen mit Methotrexat beobachtet [4].

Andere hepatotoxische Arzneimittel wie Azathioprin, Leflunomid oder Retinoide sollten gemieden werden. Orale Kontrazeptiva, Barbiturate, Phenytoin und Tranquilizer können Methotrexat aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen. Triamteren kann bei gleichzeitiger Gabe zu Knochenmarksuppression, Amiodaron zu ulzerierenden Hautläsionen führen. Auch Protonenpumpeninhibitoren (PPI) können die renale Elimination von Methotrexat beeinträchtigen und auf diese Weise dessen Toxizität steigern.

In der Apothekensoftware wird zudem auf die Interaktion mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) wie Diclofenac und Ibuprofen hingewiesen. Im Tierversuch führten NSAR zu einer verminderten tubulären Sekretion von Methotrexat und damit zu erhöhten MTX-Spiegeln. Es wurden schwerwiegende Nebenwirkungen wie starke Knochenmarksuppression und aplastische Anämie, teilweise mit Todesfolge, beobachtet. Professor Fiehn relativiert diese Gefahr: „Apotheker führen oft die Wechselwirkung von NSAR ins Feld. In der Praxis ist sie jedoch kaum relevant, nur in sehr hohen Dosen und wenn die maximale Verträglichkeit von Methotrexat bereits überschritten ist. Eine Pause von NSAR am Tag der MTX-Gabe kann aber sicher nicht schaden.“

Nebenwirkungen mit Arzneimitteln lindern

Es kann vorkommen, dass Patienten in der Apotheke nach rezeptfreien Arzneimitteln fragen, um Übelkeit und Schwindel nach der MTX-Gabe zu lindern. In Internetforen berichten zudem einige Anwender von ihren Erfahrungen mit Metoclopramid (MCP) oder Omeprazol, teilweise zur Prophylaxe von unerwünschten Wirkungen.

Fiehn: „Man kann Antazida, MCP oder auch Protonenpumpeninhibitoren versuchen, um gastrointestinale Probleme zu lindern. Allerdings kann es nicht der richtige Weg sein, Nebenwirkungen von Arzneimitteln mit anderen Arznei­mitteln zu behandeln. Man sollte immer versuchen, das Übel an der Wurzel zu packen, also zum Beispiel die MTX-Dosis anzupassen. Zudem ist ein positiver Effekt nicht belegt, und man nimmt unnötige Risiken in Kauf, beispielsweise extrapyramidale Störungen unter MCP.“

Viel trinken

Da ein Flüssigkeitsmangel die Nebenwirkungen von MTX verstärken kann, sollte unter der Behandlung auf eine ausreichende Trinkmenge geachtet werden. Einige Patienten schwören auf ein Glas Milch, um das flaue Gefühl im Magen zu überbrücken. Die Fachinformationen mahnen, eine übermäßige Einnahme Coffein- oder Theophyllin-haltiger Getränke (Kaffee, Coffein-haltige Kaltgetränke, schwarzer Tee) zu vermeiden, da es über eine mögliche Interaktion zwischen Methotrexat und Methylxanthinen an Adenosinrezeptoren zu einer reduzierten Wirksamkeit kommen kann [4]. Auf der anderen Seite gibt es Hinweise darauf, dass der Genuss von Kaffee Nebenwirkungen lindern kann [15]. Davon hält Professor Fiehn jedoch nichts: „Die Daten dazu, ob Coffein gegen Nebenwirkungen von MTX hilft, sind widersprüchlich. Ich habe jedenfalls noch keinen Patienten gesehen, dem Kaffee geholfen hat.“

Eine kurze MTX-Pause

Bevor eine MTX-Therapie gänzlich abgesetzt wird, kann zunächst eine Unterbrechung versucht werden. Dies ist im Fall von Nebenwirkungen (z. B. bei Durchfall) eine durchaus gängige Methode, die allerdings nicht immer von Erfolg gekrönt ist. Gründe, die Therapie mit Methotrexat vorübergehend auszusetzen, sind zudem: Reaktivierung einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, Vorliegen anderer inaktiver, chronischer Infektionen wie Herpes zoster oder Tuberkulose, akutes Nierenversagen einhergehend mit Oligurie/Anurie, Hämatemesis, schwarzer oder blutiger Stuhl, Gefäßentzündungen und allergische Reaktionen. Auch im Fall von Impfungen kann eine MTX-Gabe ausgesetzt werden (siehe Kasten „MTX und die COVID-19-Impfung“). Bei Wiederaufnahme der Therapie sollte diese vorsichtig und mit erhöhter Wachsamkeit für das mögliche Wiederauftreten von Toxizität weitergeführt werden [4].

Fiehn: „Eine MTX-Pause von zwei Wochen bleibt in der Regel ohne Folgen. Nach der dritten, spätestens vierten Woche wird es sehr wahrscheinlich zum Krankheitsschub kommen. Bei Infektionen kann ein Aussetzen der Therapie sinnvoll sein, insbesondere wenn Antibiotika angezeigt sind, die die Toxizität von Methotrexat durch Verdrängung aus der Plasma­eiweißbindung erhöhen können. Dagegen ist das Absetzen vier Wochen vor einer OP heute obsolet. Die Patienten kriegen dann genau zum Termin einen Schub und können nicht operiert werden. Eventuell können sie danach zwei Wochen pausieren.“

Wenn eine zweiwöchige Pause unter den oben genannten Bedingungen möglich ist, stellt sich die Frage, ob theoretisch auch eine Gabe alle zwei Wochen im Alltag denkbar wäre. Nach Meinung von Professor Fiehn nicht: „Eine Anwendung von MTX nur alle zwei Wochen ist pharmakologisch nicht besonders sinnvoll. Die Übelkeit würde dann zwar nur alle 14 Tage auftreten, aber besser wäre es, sie gänzlich los zu sein. Deswegen wäre auch eine Depotformulierung von Methotrexat keine Option, zumal das Risiko für Nebenwirkungen dann ungleich höher wäre. Die wöchent­liche Gabe hat sich als die verträglichste erwiesen. Eine Verlängerung des Dosierungsintervalls wird eigentlich nur vorgenommen, um Methotrexat langsam auszuschleichen.“

Wie setzt man MTX ab?

Nicht wenige Patienten möchten Methotrexat lieber früher als später absetzen. Bei rheumatoider Arthritis gilt jedoch: Erst wenn Methotrexat nicht ausreichend wirkt oder nicht toleriert wird, wird es durch andere Arzneistoffe ergänzt bzw. abgelöst, etwa durch andere DMARDs wie Leflunomid oder Biologika. So wollen es die Krankenkassen. Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, bleibt MTX jedoch auch weiterhin Bestandteil der Therapie – zumindest so lange, bis eine anhaltende Remission vorliegt [2]. Oberstes Ziel bleibt die Krankheitskontrolle. Dafür kann die MTX-Dosis durch „Tapering“ (Dosisreduktion) oder „Spacing“ (Verlängerung des Applikationsintervalls) auf einen Bruchteil der Dosis bei Monotherapie deeskaliert werden. In diesem Zuge gehen häufig auch die Nebenwirkungen zurück. Gelegentlich wurde bei der Anwendung von niedrig dosiertem Methotrexat über das Auftreten von malignen Lymphomen berichtet, die sich in einigen Fällen nach dem Absetzen der Therapie zurückgebildet haben [4].

Fiehn: „Handfeste Gründe, Methotrexat abzusetzen, wären zudem beispielsweise das Auftreten von Zytopenien, ein Anstieg der Leberenzyme Aspartat-Aminotransferase und Alanin-Aminotransferase auf über 100 U/l und ein trockener Reizhusten nach MTX-Gabe.“

Und was macht die Forschung?

Vor ein paar Jahren kam das Thema „individualisierte Medizin“ auf und berührte auch die Therapie mit Methotrexat. Es wurden genetische Muster für die Prädisposition eines Patienten in Bezug auf Wirksamkeit und Verträglichkeit von MTX gefunden. Man hofft, mit den richtigen Biomarkern Patienten gezielter effektiv behandeln zu können und solchen mit erhöhtem Risiko, Nebenwirkungen zu ersparen. Bisher wurden aber keine in der alltäglichen Praxis anwendbare Prädiktoren identifiziert [2]. Professor Fiehn glaubt auch nicht daran, dass sich daran in Zukunft etwas ändern wird: „Das Interesse der Forschung an MTX ist sehr gering, da es seit vielen Jahren patentfrei ist. Zudem ist es zugegebenermaßen ein Auslaufmodell. Methotrexat ist zwar gut wirksam, hat aber eine enge therapeutische Breite und birgt, wie man sieht, relativ viele Risiken. Mittlerweile gibt es zumindest in der Rheumatologie bessere Optionen, die bisher noch zu teuer sind, um sie in der Breite einzusetzen. Innerhalb der nächsten 20 Jahre wird Methotrexat aber wohl verdrängt werden.“ Bis es so weit ist, sollten die Patienten aber bestmöglich bei ihrer MTX-Therapie begleitet werden. |