Arzneimittel und Therapie

Multiple Sklerose: „Hit hard and early“

Hochaktive Substanzen gleich mit Diagnosestellung – eine gute Idee?

Wie bei vielen Erkrankungen wird auch bei multipler Sklerose (MS) eine Eskalationstherapie empfohlen: Man beginnt mit den schwächsten und verträglichsten Arzneimitteln und steigert das Aufgebot wenn nötig zu hochaktiven, gleichzeitig risikoreichen Substanzen. Klingt vernünftig, ist aber in diesem Fall nicht evidenzbasiert. In Schweden schlugen die Ärzte einen anderen Weg ein: Sie stellten etwa jeden dritten MS-Patienten initial auf eine hochwirksame Therapie ein. Der Erfolg scheint ihnen Recht zu geben.

In Deutschland gibt es über 250.000 MS-Patienten. Über 10.000 Menschen sind jedes Jahr neu betroffen. In der Behandlung der schubförmigen remittierenden multiplen Sklerose stehen mehrere moderne antientzündliche Immuntherapien (DMT, Disease-modifying Therapy) zur Verfügung, die die Schubfrequenz verringern und das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen oder sogar stoppen können. Üblicherweise werden zunächst mild bis moderat wirksame Substanzen ausgewählt und erst bei Durchbruch der Krankheitsaktivität auf aggressivere Vertreter geswitcht. Eine festgelegte Reihenfolge der Wirkstoffe gibt es nicht, auch mangels wissenschaftlicher Beweise.

**Volle Kraft voraus** Neueste Daten deuten darauf hin, dass Patienten mit multipler Sklerose vom frühen Einsatz hochwirksamer Substanzen profitieren.

Kategorie I, II oder III?

Die deutsche S2k-Leitlinie sortiert die Therapieoptionen anhand der Schubratenreduktion aus den Zulassungsstudien in drei Kategorien:

Zur Wirksamkeitskategorie I gehören Betainterferone, Dimethylfumarat, Glatirameroide und Teriflunomid, zur Kategorie II Cladribin, Fingolimod sowie Ozanimod, und zur Kategorie III Alemtuzumab, CD20-Antikörper (Ocrelizumab, off label Rituximab) und Natalizumab. Je höher die Kategorie, desto höher die Wirksamkeit, aber auch das Risiko für schwere unerwünschte Wirkungen. Die Leitlinie weist darauf hin, dass die Einteilung nicht unbedingt auch für die Verträglichkeit im Alltag gelten muss. So können die Substanzen der Kategorie I durchaus schlechter verträglich sein als Substanzen anderer Gruppen. Vertreter der Kategorie I sind indiziert, sofern ein hochaktiver Verlauf unwahrscheinlich ist. Substanzen der Kategorie II und III können bei therapienaiven Patienten erwogen werden, wenn ein wahrscheinlich hochaktiver Verlauf vorliegt. Neben der Wirksamkeit spielen weitere Faktoren für die Wirkstoff-Auswahl eine Rolle, darunter Sicherheit, unerwünschte Wirkungen, Wechselwirkungen, Applikationsart, Kinderwunsch, Verträglichkeit, Adhärenz und Kosten. Idealerweise ist die gewählte Therapie das Ergebnis einer partizipativen Entscheidungsfindung.

Neue Daten aus Dänemark und Schweden

In einer Kohortenstudie wurde nun das langfristige Outcome von 4861 Patienten mit einer schubförmigen multiplen Sklerose aus den MS-Registern von Dänemark und Schweden untersucht – zwei Länder mit vergleichbaren Gesundheitssystemen, aber sehr unterschiedlichen initialen DMT-Strategien. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zu einer (über 24 Wochen) persistierenden Verschlechterung der Behinderung. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem das Erreichen eines Behinderungsgrades bzw. EDSS-Scores (Expanded Disability Status Scale) von 3 und 4, die Zeit bis zum ersten Relapse, die jährliche Relapse-Rate und Therapiewechsel.

Ausgewertet wurden die Daten von 2700 Schweden und 2161 Dänen. Die Nachbeobachtungszeit nach Beginn der Therapie lag bei durchschnittlich vier Jahren. In Dänemark wurde in über 92% der Fälle initial mit einer milden bis moderaten antientzündlichen Immuntherapie begonnen (vorrangig Teriflunomid) und nur bei 7,6% initial mit einer hochwirksamen antientzündlichen Immuntherapie. In Schweden begannen initial ca. 65% mit einer mild bis moderat effektiven antientzündlichen Immuntherapie (vorrangig Interferon beta) und 34,5% mit einer hochwirksamen antientzündlichen Immuntherapie. Dabei wurde bevorzugt der CD20-Antikörper Rituximab im Off-Label-Use eingesetzt. Im Ergebnis war die schwedische Behandlungsstrategie der dänischen überlegen: Sie ging mit 29% weniger Behinderungszunahme einher (Hazard Ratio [HR]: 0,71, p = 0,004). Zudem hatten 24% weniger Betroffene einen EDSS-Score von 3 (HR: 0,76, p = 0,03) und 25% weniger einen EDSS-Score von 4 (HR: 0,75, p = 0,01). In beiden Ländern gaben ähnlich viele Patienten Nebenwirkungen als Grund für Therapieabbrüche an (33,8% vs. 34,5%).

Auch in Deutschland schon gängige Praxis

Die Idee, hochaktive Substanzen als Therapiestandard bei allen Patienten in frühen Krankheitsphasen einzusetzen (Induktionstherapie), wird bereits seit Jahren diskutiert und ist beispielsweise in der Rheumatologie schon gang und gäbe. Im Fall von multipler Sklerose stützt sie sich allerdings bisher nur auf Kohortenstudien, was in der S2k-Leitlinie kritisch gesehen wird. Die Ergebnisse aus prospektiven randomisierten Studien (z. B. DELIVER-MS9) werden nicht vor 2023 erwartet. Immerhin lässt die Leitlinie in der Wirkstoffauswahl bereits viel Spielraum, und die Eskalationstherapie ist im Fall der schubförmigen multiplen Sklerose auch schon bisher nicht in Stein gemeißelt. Bei Patienten mit aggressivem Krankheitsverlauf bzw. Patienten mit hohem Risiko für eine Behinderungsprogression wird sogar eine frühzeitige hocheffektive Therapie gefordert. Leider fehlen bis heute eindeutige Kriterien für die Feststellung eines aggressiven Verlaufs. Fakt ist, dass Immuntherapeutika umso wirksamer sind, je früher sie im Krankheitsverlauf eingesetzt werden, und dass ihre Wirksamkeit mit zunehmendem Alter abnimmt. Für den Neurologen Prof. Dr. Ralf Gold beweisen die neuesten Ergebnisse zum wiederholten Mal, dass eine frühzeitig begonnene, hocheffektive antientzündliche Immuntherapie gegenüber den mild bis moderat wirkenden Substanzen die Zunahme des Behinderungsgrades besser verzögern kann. Im Interview berichtet er über seine Erfahrungen aus der Praxis. |

Literatur

Multiple Sklerose – Vorteile einer initial aggressiven Therapie. Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) vom 3. November 2021

Diagnostik und Therapie der multiplen Sklerose. S2k-Leitlinie, AWMF-Registernummer: 030/050, Stand: Februar 2021

Spelman T et al. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies. JAMA Neurol 2021;78(10):1197-1204

Apothekerin Rika Rausch

„Das Pulver wird nicht verschossen!“

Die schwedischen Ärzte haben sich von der Eskalationstherapie bei MS abgewandt und setzen hochaktive Substanzen schon frühzeitig ein. Welchen Stellenwert die Induktionstherapie in Deutschland hat und welche Wirkstoffe dabei wichtig sind, erklärt Prof. Dr. med. Ralf Gold von der Neurologischen Universitätsklinik am St. Josef Spital Bochum. Gold ist ehrenamtlicher Vorsitzender des Ärztlichen Beirats der Deutschen Multiple Sklerose Gesellschaft (DMSG).

DAZ: Werden die Erkenntnisse der Kohortenstudie die Therapieempfehlungen bei MS nachhaltig beeinflussen?

Gold: Die vorliegende Arbeit ist nur eine weitere, die das Prinzip „hit hard and early“ bei MS mit positiven Daten unterfüttert. Für diese Strategie spricht, dass man Entzündungen schon frühzeitig vorbeugt. Ein einmal entstandener Schaden an den Nervenzellen kann nicht mehr repariert werden. Entzündungen, die hinter der Blut-Hirn-Schranke lokalisiert sind, erreicht man mit den Regelmedikamenten z. B. gar nicht. Ziel ist es, mit dem Patienten eine gut wirksame und verträgliche Lösung zu finden. Manche lesen im Internet von den Risiken einer hochaktiven Therapie und lehnen sie ab. Für diese Patienten bleibt die Eskalationstherapie beispielsweise die bessere Wahl.

DAZ: Spielt die Induktionstherapie auch in Deutschland eine Rolle?

Gold: Prozentual gesehen ist ein zunehmender Trend zu beobachten. Waren es früher noch maximal 3% der Patienten, die sofort mit einer hochaktiven Substanz behandelt wurden, sind es heute etwa 5 bis 10%. Die anderen Patienten mit neu diagnostizierter MS werden in der Regel auf Wirkstoffe der Kategorie II eingestellt. Die alten Wirkstoffe der Kategorie I werden nur noch bei Patienten eingesetzt, die seit Jahren damit zufriedenstellend behandelt werden – getreu dem Motto: „Never change a winning team!“

DAZ: Welche Wirkstoffe werden heute bevorzugt eingesetzt?

Gold: In Deutschland steht uns glücklicherweise eine breite Palette von Wirkstoffen zur Verfügung, zumindest was die schubförmige MS betrifft. Es sind derzeit 19 Arzneimittel zugelassen. Die Unikliniken bespielen erfahrungsgemäß die ganze Klaviatur. Zum Glück tickt bei multipler Sklerose nicht die Uhr wie bei einem Schlaganfall. Man hat durchaus ein paar Monate Zeit, um die Therapie zu korrigieren, bevor ein nicht mehr einholbarer Schaden entstanden ist. Man muss nur früh genug erkennen, wann es Zeit ist, höher zu greifen. Deshalb sollten die Patienten regelmäßig kontrolliert werden.

DAZ: Besteht bei einer Induktionstherapie die Gefahr, das Pulver gleich am Anfang zu verschießen und dann keine Option mehr zur Hand zu haben?

Gold: Es gibt eigentlich keine Patienten, die man als austherapiert bezeichnen würde. Es gibt immer einen Weg.

DAZ: Was ist mit Gewöhnungseffekten?

Gold: Eine Gewöhnung haben wir bisher nicht beobachtet, wohl aber eine Risikoentwicklung. Unter Natalizumab kann es zu einem Anstieg der John-Cunningham(JC)-Virus-Belastung kommen, verbunden mit einem erhöhten Risiko für Infektionen (Stichwort: progressive multifokale Leukenzephalopathie, PML). Unter Alemtuzumab besteht die Gefahr einer thrombozytopenischen Purpura. Die B-Zell-Therapie gilt heute als der Mercedes unter den MS-Therapien. Von den verfügbaren hochaktiven Therapien sind hier die wenigsten Komplikationen zu erwarten.

DAZ: Welcher Wirkstoff genau?

Gold: Rituximab, das sich in der vorliegenden Studie als hochaktive Therapie der ersten Wahl herausgestellt hat, ist auch in Deutschland nicht bei MS zugelassen. Dafür aber der ganz ähnliche CD20-Antikörper Ocrelizumab. In Deutschland werden beide Wirkstoffe bei multipler Sklerose eingesetzt. Aufgrund der Zulassungslage wird von den gesetzlichen Krankenkassen aber eher das teurere Ocrelizumab favorisiert, das wahrscheinlich nicht wirksamer ist als Rituximab. Mittlerweile gibt es auch die Möglichkeit der subkutanen Applikation, die deutlich schonender ist als die intravenöse Gabe.

DAZ: Gibt es Patienten, die nicht auf eine B-Zell-depletierende Therapie ansprechen?

Gold: In unserer Klinik behandeln wir mehr als 2000 MS-Patienten pro Jahr. Nur ganz wenige zeigen unter B-Zell-Therapie keine Verbesserung. In diesen Fällen versuchen wir es mit Natalizumab, von dem auch bald ein Generikum auf den Markt kommen wird. Alternativ stehen uns noch Alemtuzumab und Cladribin als hochaktive Therapien zur Verfügung.

DAZ: Kommt bei der Induktionstherapie auch eine Deeskalation infrage?

Gold: Die Deeskalation ist eine mögliche Strategie, wenn die Krankheitsaktivität über lange Zeit stabil ist. Früher hat man oft von Natalizumab auf Fingolimod geswitcht. Heute wechselt man eher auf die B-Zell-Therapie. Es ist aber auch ein Switch auf eine Wirkstoffkategorie darunter denkbar, beispielsweise auf Fumarate. Was wir uns trotz aller Möglichkeiten vor Augen führen müssen, ist, dass MS nach wie vor nicht heilbar ist. Doch man kann sie in den Griff kriegen, wenn schnell gehandelt wird. Die Therapie zu niedrig zu beginnen – nach dem Motto „Das wird schon gut gehen“ – ist heute nicht mehr zu vertreten.

DAZ: Vielen Dank für das Gespräch!

DAZ 2022, Nr. 1, S. 30, 06.01.2022

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