Zwischen Chancen und Risiken

Cannabinoid-basierte Arzneimittel sind nicht neu. Historische Pharmakopöen weisen Monographien für ethanolische Hanfextrakte und -tinkturen auf, so beispielsweise der 6. Ergänzungsband zum Deutschen Arzneibuch aus dem Jahr 1941 bzw. dessen Nachdruck im Jahr 1948 [2]. In Folge des Beitritts zur UN Single-Convention über Suchtstoffe und nachfolgender Novelle des Betäubungsmittelrechts entfielen Cannabinoid-basierte Rezepturen mit Listung in der Anlage I des Betäubungsmittelgesetzes (BtMG) als nicht mehr verkehrs- und verschreibungsfähig [3]. Mitte der 1980er-Jahre wurden im Kontext der AIDS-Krise Fertigarzneimittel mit Tetrahydrocannabinol (THC, Dronabinol) seitens der US-amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) unter dem Handelsnamen Marinol^® zur symptomatischen Therapie der Anorexie bzw. Kachexie zugelassen [4]. Inzwischen liegen Generika zu Marinol^® und die Dronabinol-Lösung Syndros^® vor [5]. Weiterhin erfolgte im Dezember 1985 die Zulassung der FDA für das im Vergleich zu THC stärker wirksame, synthetische Cannabinoid Nabilon mit den Indikationen Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer Chemotherapie unter dem Handelsnamen Cesamet^® [6]. Bereits im Jahr 1983 wurde dem pharmazeutischen Unternehmen Lilly in Deutschland eine Zulassung für Nabilon unter dem Handelsnamen Cesametic^® erteilt, die jedoch im Jahr 1988 wieder erloschen ist [7]. Als Substanz wurde Dronabinol mit Änderung des BtMG 1998 in Anlage III als verkehrs- und verschreibungsfähig gelistet, die Aufnahme von Rezepturen ins NRF erfolgte im Jahr 2001, bspw. die öligen Dronabinol-Tropfen oder Kapseln [8]. Der ethanolische Cannabisextrakt mit ausgewogenem CBD (2,5mg/Hub) zu THC (2,7mg/Hub) Verhältnis (Sativex^®) wurde im Mai 2011 zur Linderung der Spastik bei Multipler Sklerose zugelassen und hat das Verfahren der frühen Nutzenbewertung für Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen beim Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) zweimal durch­laufen. Im Ergebnis attestierte der G-BA einen „Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen“ gegenüber zweckmäßiger Vergleichstherapie [9,10]. Seit Oktober 2019 steht ein Fertigarzneimittel mit Cannabidiol (Epidyolex^®) zur Add-on-Therapie bei seltenen Formen der Epilepsie, das heißt dem Lennox-Gastaut- bzw. Dravet-Syndrom sowie mit Indikationserweiterung im Mai 2021 bei tuberöser Sklerose zur Ver­fügung. In fünf Beschlüssen attestierte der G-BA dreimal einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen, zweimal bei der Neubewertung aufgrund aktueller Daten Anhaltspunkte für beträchtlichen Zusatznutzen [11, 12, 13, 14, 15]. Im Frühjahr 2017 kam Nabilon unter dem Handelsnamen Canemes^® basierend auf einer bibliographischen Zulassung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) im Jahr 2015 und ohne frühe Nutzenbewertung des G-BA erneut auf den Markt [16]. Der Versuch einer auf Marinol^® bezugnehmenden generischen Zulassung für den Wirkstoff Dronabinol unter dem Handelsnamen Kachexol^® seitens Bionorica Ethics scheiterte, sodass ausschließlich die drei Dronabinol-Rezepturzubereitungen des NRF zur Verfügung stehen [17].

Zusammenfassend ist somit festzustellen, dass Cannabinoid-basierte Arzneimittel Zulassungen als Fertigarzneimittel bei entsprechender Datenlage, das heißt bei Vorlage valider klinischer Studien, erhalten und auch die für alle Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen verbindlichen G-BA-Verfahren der frühen Nutzenbewertung erfolgreich durchlaufen können. Die Nutzenbewertungen des G-BA nach § 35a SGB V prüfen in Ergänzung zur arzneimittelrechtlichen Zulassung den Mehrwert gegenüber bereits verfügbaren, etablierten Arzneimitteln.

Patienten klagten bis zum Bundesverwaltungsgericht gegen die Bundesopiumstelle (BOPST) des BfArM zum Erlangen von Sondergenehmigungen nach § 3 Abs. (2) BtMG zur ärztlich begleiteten Selbsttherapie mit getrockneten Cannabisblüten aus dem staatlichen Programm der Niederlande (Bedrocan) bzw. aus eigenem Anbau [18, 19]. Die Bundesopiumstelle musste aufgrund dieser Urteile von 2006 bis 2017 rund 1100 Sondergenehmigungen erteilen (Abb. 1) [20].

Um einen Eigenanbau durch schwerkranke Patienten eher unnötig zu machen und eine Kostenübernahme durch die gesetzliche Krankenversicherung zu ermöglichen, folgten im Rahmen des „Gesetzes zur Änderung betäubungs­mit­telrechtlicher und anderer Gesetze“ Novellierungen diver-ser Paragraphen im BtMG, in weiteren betäubungsmit­telrechtlichen Verordnungen, im Grundstoffüberwachungsgesetz sowie die Ergänzung des § 31 im fünften Sozial­gesetzbuch (SGB V) um den Absatz (6) mit Wirkung ab10.03.2017.

Seither dürfen auch getrocknete Cannabisblüten und Extrakte in pharmazeutischer Qualität im medizinischen Kontext verordnet werden. Neben den Fertigarzneimitteln Canemes^® (Nabilon) und Sativex^® (Oromukosalspray mit ethanolischem Cannabisextrakt – CBD:THC 2,5:2,7 mg/Hub) stehen die NRF-Rezepturen mit Dronabinol (NRF 22.7 – Kapseln; NRF 22.8 ölige Tropfen; NRF 22.16 ethanolische Inhalationslösung) sowie die Zubereitungen der Cannabisblüten (NRF 22.12/13 zur Inhalation nach Verdampfung; NRF 22.14/15 zur Teezubereitung) zur Verfügung [21]. Weiterhin können von der FDA zugelassene Fertigarzneimittel nach § 73 (3) Arzneimittelgesetz (AMG) einzeln importiert werden, die preislich zunächst unterhalb der NRF-Zubereitungen liegen, deren Einfuhr jedoch mehrere Wochen dauert und die im Ergebnis durch Gebühren und Zölle teurer als die NRF-Rezepturen werden. Die CBD-Lösung des NRF sowie Epidyolex^® fallen nicht unter die Regelungen des § 31 (6) SGB V, CBD-reiche bzw. THC-arme Cannabisblüten hingegen schon, was eine Regelungslücke in der Gesetz­gebung darstellt. Eine Begleitforschung der BOPST soll Erkenntnisse der nunmehr in großem Umfang möglichen Verordnung von Cannabinoid-basierten Arzneimitteln ohne Beschränkung von Indikationen oder arzneimittelrechtliche Zulassungen (No- bzw. Off-Label-Use) liefern. Der G-BA wird mit Hilfe dieser Daten über Art und Umfang der zukünftigen Kostenübernahme der GKV im Jahr 2022 eine Nutzenbewertung durchführen [22].

Unter Off-Label-Use versteht man die Anwendung zugelassener Arzneimittel, im Fall von Cannabinoid-basierten Arzneimitteln also Canemes^® und Sativex^®, außerhalb der in klinischen Studien nachgewiesenen und behördlich genehmigten Anwendungsgebiete. Von No-Label-Use spricht man analog bei (noch) nicht zugelassenen Arzneimitteln [23]. In beiden Fällen tragen die verordnenden Ärztinnen und Ärzte eine große Verantwortung, weil im Schadensfall kein pharmazeutischer Unternehmer nach § 84 AMG für das Produkt haftet, sondern die Mediziner selbst mit ihrem Privatvermögen für eventuell auftretende schädliche Folgen der Therapie aufkommen müssten. Bei Cannabinoid-basierten Arzneimitteln und bei der Inhalation der Cannabisblüten zu medizinischen Zwecken bzw. dem Freizeit­konsum werden aktuell als mögliche gravierende Risiken Herzinfarkt, Vorhofflimmern sowie Schlaganfall von der amerikanischen Herzgesellschaft diskutiert und weitere Langzeitstudien als dringend notwendig gefordert [24]. Auf die mögliche Induktion einer Psychose bei Cannabisblüten mit hohem THC-Gehalt sowie synthetischen Cannabinoiden deutet eine aktuelle Längsschnittanalyse von Behandlungsfällen in der Psychiatrie der Jahre 2011 bis 2019 hin, deren Autoren auch einen Zusammenhang mit der „Verharmlosung der Risiken“ im Kontext der neuen Verordnungsmöglichkeiten sehen [25]. Auf die Gefahren systemischer Aspergillosen nach Inhalation von Cannabisblüten, insbesondere bei immunsupprimierten Patienten, wies der Apotheker Markus Hanl im Rahmen eines Industriesymposiums des Blütenproduzenten Tilray auf der Expopharm 2021 hin [26]. Auch finden sich in PubMed seit den 1970er-Jahren ent­sprechende Einzelfallberichte mit teils fatalem Ausgang [27, 28, 29, 30].

Die Apotheken sollten im Rahmen der Eingangsprüfung der Cannabisblüten unbedingt auf die ausschließliche Nutzung von nach der Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel (AMRadV) bestrahlten Sorten sowie die Einhaltung der mikrobiologischen Reinheit nach Ph. Eur. Monographie 5.1.4 achten. Cannabisblüten, die im Prüfzertifikat nach Ph. Eur. Monographie 5.1.8 A/B/C geprüft wurden, dürfen ausschließlich zur Teezubereitung bzw. Herstellung von Extrakten in Verkehr gebracht werden. Bei immunsupprimierten Patienten sollten besser orale Darreichungsformen Cannabinoid-basierter Arzneimittel zum Einsatz kommen [28].

Zurückhaltung der Ärzte und GKV

Diese möglichen Risiken und keineswegs ausreichend vorliegende Daten aus methodisch akzeptablen Therapiestudien erklären auch, weshalb nicht alle Ärzte Cannabinoid-basierte Arzneimittel verordnen und Kostenträger nicht alle Anträge bewilligen, was in Internetforen häufig bemängelt wird, allerdings ohne Angabe einer belastbaren Evidenz. Auffällig ist in diesem Zusammenhang, dass in verschiedenen Versorgungsanalysen bis zu zehnmal häufiger junge Männer als Frauen der gleichen Altersstufe 20 bis 30 Jahre Verordnungen von „medizinischem Cannabis“ erhalten (vielleicht, weil sie vor der Cannabis-Verordnungszeit eher an ­diesen Konsum gewöhnt waren?), in Einzelfällen bis zu 20 g Blüten als Tagesdosis [36, 38, 40].

Für eine Kostenübernahme der GKV im Off-Label-Use bestehen normalerweise stringente Vorgaben, die im § 35c SGB V sowie der Anlage VI der Arzneimittelrichtlinie des G-BA näher definiert werden. Expertengruppen beim BfArM unterstützen den G-BA und der Medizinische Dienst (MD) hat eine eigene Begutachtungsrichtlinie hierzu [31, 32, 33]. In diesem Kontext wundert es nicht, dass Patienten in Folge des medialen Hypes mit unausgewogener, einseitig positiver Berichterstattung über Cannabinoid-basierte Arzneimittel einerseits [34], MD und Kostenträger andererseits [35] ein unterschiedliches Verständnis des § 31 (6) SGB V haben, insbesondere was eine „schwerwiegende Erkrankung“ ist. Sozialgerichte mussten bisher in über hundert Fällen urteilen, ob Cannabinoid-basierte Arzneimittel im Einzelfall nun unter den Leistungsanspruch des SGB V fallen [36].

Um Patienten zu schützen und eine besser erforschte und länger etablierte Therapie nicht vorzuenthalten, wurde im § 31 (6) SGB V der Genehmigungsvorbehalt etabliert. Die Leistungen im Off- und No-Label-Bereich müssen vor Beginn der Therapie gesondert beantragt werden. Sehr häufig schalten die Kostenträger die Medizinischen Dienste, vormals MDK, zur Begutachtung im Einzelfall ein. Gerade Pharmakotherapien ohne arzneimittelrechtliche Zulassungen wohnt ein höheres Risiko inne. Weder liegen Fach- und Gebrauchsinformationen vor, noch erfolgt eine behördlich überwachte Erfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen mittels systematischer Pharmakovigilanz, wie es bei Fertigarzneimitteln im In-Label-Use in Form der Periodic Safety Update Reports (PSURs) binnen der ersten Jahren nach Markteintritt der Fall wäre. Somit ist bei den Risiken derartiger Pharmakotherapien von einem Underreporting bzw. Dunkelfeld auszugehen. Die Erfassung dieser Risiken im Rahmen der Begleitforschung der BOPST beinhaltet nur die in dieser Studie eingeschlossenen Patientinnen und Patienten und nicht die Gesamtheit. Für Cannabis listet die Internetseite www.drugs.com 388 Interaktionen auf, hierunter 26 schwerwiegende und 362 moderate, die derzeit bei Interaktionsprüfungen beachtet werden müss(t)en [37]. Auch sollten die CYP(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)-bedingten möglichen Interaktionen von CBD und THC berücksichtigt werden [24].

Es fällt auf, dass häufig nur von „medizinischem Cannabis“ die Rede ist, jedoch dezidierte Angaben zum tatsächlich in Studien genutzten Produkt, der Applikationsform, dessen Wirkstoffgehalt und Terpen-Profil oftmals fehlen, sodass sich in der Praxis die Frage stellt, wie die Ergebnisse im klinischen Alltag reproduziert werden könn(t)en? Im ersten Cannabis-Report wurde daher die Evidenz der beanspruchten Indikationen analysiert (s. Abb. 3) [38]. Auch liegt inzwischen die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Studie CaPRis vor [39].

Im Ergebnis wurden mit den neuen Regelungen nach § 31 (6) SGB V alle regulären Standards, das heißt Arzneimittelzulassung, eine zum Markteintritt zeitnahe frühe Nutzenbewertung des G-BA sowie strukturierte Pharmakovigilanz im Gesetzgebungsverfahren nicht ausreichend gewürdigt. Dennoch steigen die Ausgaben Cannabinoid-basierter Arzneimittel in der GKV von 26,7 Mio. Euro in 2017 um den Faktor 6,5 auf ca. 173,5 Mio. Euro im Jahr 2021 deutlich an, wobei der Anteil der Blüten in den Jahren 2019 bis 2021 immer über 40 Prozent lag [41, 42].

Zu wünschen bleibt daher ein verantwortungsvoller Umgang mit der Therapieoption Cannabinoid-basierter Arzneimittel und eine arzneimittelrechtliche Zulassung für alle Produkte in den jeweils beanspruchten Indikationen inklusive einer konsequenten Nutzenbewertung seitens des G-BA. In diesem Zusammenhang sei auch auf den im Jahr 2019 veröffentlichten Appell von Prof. Winfried Häuser mit Kolleginnen und Kollegen hingewiesen, der sich an Journalisten, Ärzte und Politiker richtet und fordert, verantwortungsvoll über den Einsatz von Medizinalcannabis zu berichten, Cannabis-Präparate umsichtig zu verschreiben und Daten nach den Standards der evidenzbasierten Medizin zu berücksichtigen [34]. Schließlich ist auch „medizinisches“ Cannabis kein Wundermittel. |