Die tröpfelnde Pipeline

Die Suche nach neuen Alzheimer-Therapeutika gleicht einer Sisyphus-Aufgabe. Eine Studie, die den Zeitraum zwischen 2002 und 2012 untersucht, konstatiert eine Misserfolgs-Quote von 99,6% für Wirkstoffe in der Pipeline [1]. Mit Ausnahme von Memantin im Jahre 2003 gab es fast zwei Dekaden lang keine Erfolgsmeldung mehr. Echte krankheitsmodifizierende Medikamente fehlen komplett. Der demografische Wandel hängt wie ein Damoklesschwert über der Forschung. Schätzungen zufolge wird sich die Zahl der Demenz-Patienten allein in Europa bis 2050 verdoppeln [2]. Im letzten Jahr schaffte es dann aber doch ein Wirkstoff über die Ziellinie: Aducanumab (Aduhelm^TM), ein Antikörper, der das Versprechen abgibt, in den Krankheitsverlauf eingreifen zu können. Aducanumab richtet sich gegen die beta-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn der Betroffenen, die durch den enzymatisch vermittelten Abbau des Amyloid-Precursor-Proteins entstehen und für die Neurodegeneration der Alzheimer-Erkrankung verantwortlich gemacht werden (Abb. 1). Diese Amyloid-­Hypothese der Krankheitsgenese existiert schon seit Jahrzehnten. Bemühungen, diese Ablagerungen zu entfernen, bilden deshalb eine zentrale Säule der Forschungsansätze für neuartige, krankheitsmodifizierende Antidementiva.

Aducanumab stellt in dieser Gruppe nur die Spitze des Eisberges dar. Die Substanzen, die sich gegen die Alzheimer-Plaques richten, lassen sich in drei Gruppen untergliedern: Vakzine zur aktiven Immunisierung, Antikörper zur passiven Immunisierung und Inhibitoren der an der Entstehung des neurotoxischen beta-Amyloids beteiligten Sekretasen [3]. Alzheimer-Impfstoffe finden sich aktuell allerdings nicht mehr in Phase-III-Studien. Die letzte Studie in diesem Stadium mit dem Kandidaten Amilomotid (CAD-106) wurde 2021 vorzeitig beendet [4]. Aktive Immunisierungsstrategien nutzen Teile des beta-Amyloids als Immunogen. Immer noch im Rennen in dieser Kategorie ist der ABvac40-Impfstoff der spanischen Firma Araclon Biotech, der derzeit in einer Phase-II-Studie untersucht wird [5]. Deutlich zahlreicher im Vergleich zu den Impfstoffen ist der Umfang der passiv immunisierenden monoklonalen Antikörper in der Entwicklung, zu denen auch Aducanumab zählt (s. Tab. 1). Gleich vier weitere Vertreter befinden sich in der entscheidenden Phase III: Donanemab, Gantenerumab, Lecanemab und Solanezumab. Die passive Immunisierung bietet den Vorteil, dass sich die Spiegel der Antikörper besser kontrollieren lassen im Gegensatz zur aktiven Immunantwort, die individuell sehr unterschiedlich ablaufen kann. Eine geringere interindividuelle Variabilität der Wirkung und ein geringeres Risiko für unerwünschte Effekte sind mögliche Benefits [3]. Zwar sind die Antikörper durchaus in der Lage, die Amyloid-Plaques im Gehirn der Studienteilnehmer zu reduzieren, aber diese Erfolge ließen sich bis dato nicht in konsistent verbesserte kognitive Endpunkte übersetzen. Exemplarisch für dieses Dilemma steht die Zulassung des humanen Antikörpers Aducanumab. Positronen-Emissions-Tomografien (PET) an Teilnehmern der beiden zulassungsrelevanten Phase-III-Studien ENGAGE und EMERGE zeigten deutlich, dass der Wirkstoff die Alzheimer-Plaques reduzierte. Trotz dieses erfreulichen Befunds wurden beide Studien vorzeitig abgebrochen, da der primäre Endpunkt, eine Verbesserung der CDR-SB-Skala nicht erreicht werden würde (CDR-SB, Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes, ein Alzheimer-Score, der die Krankheitsschwere auf einer Skala zwischen 0 und 18 einordnet, 0 = keine Einschränkung). In einer freiwilligen Nachbeobachtungszeit, an der zwei Drittel der ursprünglichen Teilnehmer partizipierten, zeichnete sich ab, dass zumindest das EMERGE-Studienkollektiv, das die höhere Dosis Aducanumab erhielt (10 mg/kg Körpergewicht alle vier Wochen statt der niedrigeren Dosis von 3 bzw. 6 mg/kg Körpergewicht) sich auch im primären Endpunkt besser schlug. Der gemessene CDRS-Wert verschlechterte sich bei den Teilnehmern um 1,39 Punkte, während er in der Placebo-Gruppe um 1,74 Punkte sank, ein signifikanter Unterschied von 22% (p = 0,012). Die Daten der ENGAGE-Studie replizieren diese Ergebnisse nicht [6, 7]. Die FDA entschied sich trotzdem dafür, Aduhelm^TM im sogenannten „Accelerated approval pathway“ am 7. Juni 2021 unter Vorbehalt zuzulassen. Die Entscheidung stützt sich vor allem auf den Surrogat-Parameter der Amyloid-Plaques, die der Antikörper konsistent reduzierte, wie in PE-Tomografien ersichtlich war. Die FDA will mit diesem speziellen Zulassungs­verfahren neue Arzneistoffe für schwere Erkrankungen mit einem hohen Bedarf an neuen Therapien frühzeitig zugänglich machen. Als Bedingung stellt die Behörde, dass die Hersteller die Wirksamkeit des Antikörpers in einer Phase-IV-Studie unter Beweis stellen, damit die Autorisierung dauerhaft in eine ordentliche Zulassung überführt werden kann [8]. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat sich der Meinung der FDA nicht angeschlossen und das Präparat nicht zur Zulassung empfohlen. Die europäischen Regulierer waren von der Wirksamkeit Aducanumabs nicht überzeugt und äußerten Bedenken bezüglich der Sicherheit der Behandlung [9]. Unregelmäßigkeiten in der MRT-Bildgebung (ARIA) deuten auf Schwellungen und Blutungen bei manchen Probanden hin.

Dem noch in der Pipeline befindlichen beta-Amyloid-Antikörper ergeht es kaum anders. Solanezumab und Crenezumab konnten in den Phase-III-Studien den kognitiven Verfall nicht aufhalten (Differenz im ADAS-Cog14-Score nach 76 Wochen zwischen Solanezumab und Placebo -0,8, p = 0,10; Differenz im CDR-SB-Score nach 105 Wochen zwischen Crenezumab und Placebo -0,17, p = 0,354; ADAS-Cog, Alzheimer’s Disease Assessment Scale, der die kognitive Einschränkung auf einer Skala von 0 bis 70 erfasst, 0 = keine Einschränkung. Die Kennziffer 14 umfasst die Anzahl der untersuchten Fragen) [10, 11]. Eine Phase-III-Studie mit Gantenerumab wurde ebenfalls vorzeitig abgebrochen, weil sich kein Benefit einstellte. Für Donanemab und Lecanemab stehen die Ergebnisse noch aus. Befinden sich die Amyloidblocker also in einer Sackgasse nachdem jahrelange Forschungsbemühungen keinen wirklichen Durchbruch brachten? Gehört die zentrale Amyloid-Hypothese gar ad acta gelegt? Der derzeitige Tenor lautet, dass die Immun­therapeutika möglicherweise zu spät kommen, wenn sie wie bei den meisten vergeblichen Studien erst bei leichter und mittelschwerer Alzheimererkrankung eingesetzt werden. Dem symptomatischen Krankheitsstadium, das im Schnitt eine Dekade dauert, geht eine präklinische Phase von 15 bis 20 Jahren voraus, in denen die Person keine Symptome erleidet [3]. In dieser wichtigen Phase lagern sich aber bereits zunehmend die Amyloid-Plaques und Tau-Fibrillen ab und neuroinflammatorische sowie neurodegenerative Vorgänge nehmen ihren Lauf (s. Abb. 2). Möglicherweise sind die pathophysiologischen Vorgänge bei Krankheitsbeginn zu weit fortgeschritten, als dass die Therapeutika das Steuer noch herumreißen könnten. Deshalb konzentrieren sich die derzeitigen Bemühungen der Hersteller vor allem auf Präventionsstudien mit Probanden im Prodromalstadium der Krankheit (z. B. Gantenerumab, GRADUATE 1), also sobald sich erste leichte Symptome bemerkbar machen, aber auch auf kognitiv unauffällige Probanden im mittleren Alter mit entsprechenden Alzheimer-typischen Ablagerungen im Gehirn (z. B. Donanemab, TRAILBLAZER-ALZ3; Lecanemab, AHEAD 3-45). Selbst junge Erwachsene, die Alzheimer-­Risikomutationen aufweisen, aber keine Plaques im Gehirn tragen, werden bald für Studien rekrutiert (z. B. angekündigt für Gantenerumab).

BACE1-Inhibtoren führten in die Sackgasse

Biologika wie therapeutische Antikörper sind teure und aufwendige Therapien im Vergleich zu niedermolekularen chemischen Wirkstoffen, die z. B. nur einmal täglich eingenommen werden. Solch ein einfaches Therapieregime versprachen beta- und gamma-Sekretase-Inhibitoren. Beide Sekretasen erzeugen zusammen das toxische beta-Amyloid aus dem Amyloid-Precursor-Protein APP. Die beta-Sekretase spaltet zunächst den N-terminalen Teil des Proteins ab. Im nächsten Schritt greift die gamma-Sekretase an und entfernt den C-terminalen Rest. Dabei entstehen verschieden lange Fragmente des beta-Amyloids, die entweder 38, 40 oder 42 Aminosäuren lang sind und miteinander zu Oligomeren, Fibrillen und Plaques aggregieren. Die Spaltung durch die beta-Sekretase (BACE1) ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt dieses biosynthetischen Pfades und das Enzym das interessanteste Target für die Arzneistoff-Entwicklung. Mehrere Wirkstoff-Kandidaten wurden entwickelt und in klinischen Studien untersucht. Darunter zählen z. B. Umbecestat, Atabecestat, Verubecestat und Elenbecestat. In den letzten Jahren wurden allerdings alle Studien mit BACE1-Inhibitoren abgebrochen, da sie den kognitiven Verfall sogar noch beschleunigten und teilweise andere Sicherheitssignale rot aufleuchteten z. B. eine erhöhte Lebertoxizität bei Atabecestat [3]. Die beiden gamma-Sekretase-Inhibitoren Avagacestat und Semagacestat ereilte das gleiche Schicksal. Allein der BACE-1-Inhibitor Elenbecestat verschlechterte die kognitiven Fähigkeiten der Probanden nicht, zeigte allerdings auch keine Wirkung. Die MISSION-Phase-III-Studien wurden aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnis eingestellt. Ganz eingemottet ist Arzneistoffklasse der BACE-1-Inhibitoren noch nicht. Es gibt Überlegungen, Elenbecestat z. B. frühzeitiger oder in geringerer Dosis oder als Anschlussbehandlung zu einer Therapie mit Amyloid-Antikörpern einzusetzen, um den erneuten Aufbau der Plaques zu verhindern [12].

Möglicher Ausweg Tau-Therapeutika?

Amyloid-Plaques sind das eine Kardinalzeichen der Krankheit, Tau-Fibrillen das andere (s. Abb. 1). Das Vorhandensein dieser Tangles korreliert direkt mit der kognitiven Beeinträchtigung der Erkrankten – ein Zusammenhang, der für die Amyloid-Ablagerungen nur eingeschränkt gilt [3]. Ist Tau womöglich ein besser geeignetes Target für neuartige krankheitsmodifzierende Wirkstoffe?

Die Tau-Fibrillen liefern den Forschern verschiedene Angriffspunkte. Normalerweise interagieren die Tau-Proteine nicht miteinander, sondern stabilisieren die Mikrotubuli. Bei der Alzheimer-Erkrankung werden die Tau-Proteine hyperphosphoryliert, weshalb sie von den Mikrotubuli dissoziieren und miteinander aggregieren. Schon in den Neunzigerjahren zeigte sich, dass Methylenblau diese Aggregation vermindern kann. Phase-III-Studien mit dem Methylenblau-Derivat LMTM scheiterten, da der relevante ADAS-Cog-­Score nicht beeinflusst wurde [13]. Allerdings wurden auch dem Placebo geringe Dosen an LMTM (8 mg gegenüber der therapeutischen Dosis von 200 mg) beigefügt, der blau gefärbte Stuhl und Urin hätte die Studie ansonsten entblindet. Da sich später herausstellte, dass womöglich auch geringe Dosen wirksam sind, läuft derzeit eine Phase-II/III-Studie mit 8 mg LMTM [14]. Bemühungen, mit Tau-Kinase-Inhibitoren wie Tideglusib, einem GSK-3-Inhibitor, die Hyperphosphorylierung zu verhindern und über diesen Weg die Aggregation zu unterbinden, endeten im Phase-II-Stadium erfolglos [3].

Ähnlich zu den Amyloid-Therapeutika konzentrieren sich die Forschungsanstrengungen mittlerweile besonders auf Immuntherapien. Impfstoffe zur aktiven Immunisierung und auch gegen Tau gerichtete Antikörper-Präparate befinden sich in der Pipeline. Die beiden Impfstoffkandidaten AADvac-1 und ACl-35 nutzen Fragmente des eigentlichen Proteins als Immunogen und werden derzeit im Phase-II-Stadium erprobt. Die Ergebnisse zu AADvac-1 sind bereits publiziert [15]. Der Impfstoff war sicher und induzierte hohe anti-Tau-Antikörper-Spiegel. Das Vakzin hat aber relevante Parameter der Kognition wie den Alzheimer-Score CDRS-SB in ihrem Verfall nicht aufhalten können. Trotzdem zeigt sich der Hersteller Axon Neuroscience optimistisch, da Marker für Tau und Neurodegeneration im Liquor teils signifikant gesenkt wurden. Außerdem litt ein relevanter Teil der Probanden wahrscheinlich an einer anderen Demenz als Alzheimer – ein häufiges Manko früherer klinischer Studien, die Patienten nur anhand der klinischen Symptome einschloss statt anhand der charakteristischen Hirnveränderungen, was sich derzeit als Standard etabliert. In einer Subgruppe an Probanden mit bestätigter Alzheimer-Demenz verlangsamte das Vakzin den kognitiven Verfall (Differenz im CDR-SB-Score nach 105 Wochen zwischen AADVac-1 und Placebo -1,17, p = 0,04809) [15]. Zusätzlich zu den Tau-Impfstoffen wird auch an zahlreichen gegen das Protein gerichteten Antikörpern gearbeitet (s. Tab. 1).

Diese bremsen vor allem die Ausbreitung der Tau-Pathologie, da sie nicht in die Hirnzellen eindringen können und die dortigen Fibrillen beseitigen, sondern nur die extrazelluläre Fraktion des Proteins angreifen. Mehrere Antikörper befinden sich in der Entwicklung, von denen aber einige Kandidaten letztes Jahr im Phase-II-Stadium eingestellt wurden, da sich keine Wirkung zeigte. Hierunter zählen Gosuranemab, Zagotenemab und Tilavonemab. Derzeit noch im Rennen befindet sich Semorinemab. Der Antikörper verlangsamte nach Herstellerangaben in der Phase-II-Studie LAURIET die Verschlechterung ADAS-Cog11-Score von Erkrankten im milden und mittelschweren Stadium, aber hatte keinen Einfluss auf andere kognitive oder funktionelle Outcomes [16]. Ob sich eine Phase-III-Phase anschließen wird, wollen die Sponsoren Genentech und AC Immune von noch ausstehenden Ergebnissen der Open-Label-Nachbeobachtung und Biomarkermessungen abhängig machen [17]. Zurückhaltend stimmt, dass eine vorangegangene Phase-II-Studie TAURIET keinen Benefit bei Patienten im Prodromal-Stadium feststellen konnte und auch nicht die Tau-Akkumulation aufhielt [18]. Weitere Tau-Antikörper wie z. B. Bepranemab befinden sich im Phase-II-Stadium.

Ein neues Wirkprinzip, das im Zusammenhang mit Tau erforscht wird, ist die Antisense-Therapie. Dieses Verfahren nutzt Oligonukleotide, die für Teile einer komplementären Sequenz zu einer bestimmten mRNA codieren, in diesem Fall der Tau-mRNA. In der Zelle lagern sich die Antisense-Oligonukleotide mit der Ziel-mRNA zusammen, sodass diese nicht abgelesen und stattdessen abgebaut wird. Die Folge ist eine verminderte Translation des Ziel-Gens. Das einmal monatlich intrathekal zu applizierende Oligonukleotid Ionis-MAPTRx erwies sich in einer Phase-I-Studie als sicher und senkte laut Angaben der Hersteller Biogen und Ionis die Gesamt-Tau-Konzentration im Liquor um 30 bis 49% [19]. Inwieweit eine verminderte Tau-Expression aber therapie­relevant ist, muss sich noch zeigen.

Blick über den Tellerrand

Forschungsbemühungen um beta-Amyloid und das Tau-Protein bilden nach wie vor den Schwerpunkt der Alzheimer-Forschung. Aber nicht zuletzt wegen vieler gescheiterter Therapeutika werden auch andere Ansätze erprobt. Das Statement, dass Aduhelm^TM das erste seit Memantin neu zugelassene Alzheimer-Medikament ist, stimmt nur, wenn man allein auf die westlichen Staaten blickt. 2019 wurde in China der Wirkstoff Oligomannat zur Behandlung der Alzheimer-Demenz zugelassen. Das Polysaccharid stammt aus Braunalgen und soll über das Darm-Mikrobiom die systemische- und Neuroinflammation günstig beeinflussen. Laut den 2021 veröffentlichen Studiendaten wirkte sich das Therapeutikum nach einer allerdings nur kurzen Studiendauer von 36 Wochen günstig auf den ADAS-Cog12-Score aus (-2,15 nach 36 Woche mit 900 mg Oligomannat täglich im Vergleich zu Placebo; p < 0,0001) [20]. Momentan läuft eine globale Phase-III-Studie, die die Auswirkungen auf weitere klinische Scores und Biomarker messen und westlichen Zulassungskriterien gerecht werden soll. Ergebnisse werden für 2026 erwartet. Generell scheinen inflammatorische Prozesse, aber auch Infektionen eine Rolle in der Alzheimer-Genese zu spielen. Hier eingreifende Therapeutika sind der Semaphorin-4D-Antikörper Pepinemab und der CD-38-Antikörper Daratumumab, die in die neuronale Inflammation eingreifen und im Phase-II-Stadium erprobt werden [21]. Der Protease-Inhibitor Atuzaginstat ist ein Beispiel für einen anti-infektiösen Ansatz. Der Wirkstoff hemmt die Gingipain-Proteasen des Parodontitis-Keims P. gingivalis, der als Risikofaktor für Alzheimer-Demenz gilt, da das Bakterium auch ins Gehirn vordringen kann und post-mortem bei Alzheimer-Patienten nachgewiesen wurde [22]. Neuroprotektive Behandlungskonzepte bilden einen weiteren Angriffspunkt. Ein Beispiel ist Blarcamesin, ein Agonist am Sigma-1-Rezeptor und an muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren, das in einer Studie an Probanden mit Parkinson-Demenz verschiedene kognitive Parameter verbessern konnte und sich derzeit im Phase-II/III-Stadium mit Alzheimer-Patienten befindet [23].

Symptomatische Therapien ebenfalls in der Pipeline

Krankheitsmodifizierende Medikamente sind ohne Frage dringend notwendig, sie bilden aber nur einen Teil der Forschungsbemühungen ab. In der Pipeline befinden sich zusätzlich zahlreiche Wirkstoffe, die die symptomatische Alzheimertherapie verbessern sollen. Die kognitiven Einschränkungen werden derzeit neben Memantin mit Acetyl­cholinesterase-Inhibitoren (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) therapiert, die das cholinerge Defizit aufwiegen sollen, das entsteht, da wichtige cholinerge Neuronen im Laufe der Krankheit absterben. Neue Wirkstoffe aus der gleichen Klasse, Octohydroaminoacridinsuccinat und AD-35, werden in einer Phase-III-Studie bzw. einer Phase-II-Studie untersucht. Hoffnungen, dass zusätzlich zu den Esterase-Inhibitoren applizierte nicotinische und muskarinische Agonisten einen zusätzlichen Benefit bewirken können, haben sich mehrheitlich nicht bestätigt [24]. Momentan befindet sich noch ein transdermales Nicotin-Pflaster im Phase-II-Stadium [25].

Neben Acetylcholin stehen weitere Transmitter-Systeme des Gehirns im Fokus, z. B. die noradrenerge Signaltransduktion. Im Laufe der Alzheimer-Erkrankung atrophiert unter anderem der Locus coeruleus, der zahlreiche noradrenerge Neuronen beherbergt, die in verschiedene Cortexareale projizieren. Schon seit Anfang der 1990er Jahre wird der alpha_2A-Rezeptoragonist Guanfacin, der zur Behandlung der ADHS bei Kindern und Jugendlichen bereits zugelassen ist, auch bei Alzheimer-Patienten getestet, allerdings ohne nennenswerte Erfolge. 2019 ist eine erneute Studie mit dem Agonisten, diesmal als Add-on, angelaufen [26]. Ergebnisse werden Ende dieses Jahres erwartet.

Neben den innovativen Wirkstoffen befinden sich zahlreiche bereits zugelassene Wirkstoffe in Studien an Alzheimer-Patienten. Ein wichtiges Forschungsfeld umfasst die Therapie mit Psychopharmaka. Psychiatrische Symptome wie Agitation, Depressionen und Angststörungen plagen Alzheimer-Patienten häufig, vor allem je weiter die Krankheit voranschreitet. Gleichwohl sind die Erkrankten aufgrund der neurodegenerativen Vorgänge besonders anfällig für unerwünschte Wirkungen dieser Medikamente. Um die Evidenz für den Einsatz von Psychopharmaka auf ein breiteres Fundament zu stellen, laufen derzeit mehrere Untersuchungen, um z. B. zu ergründen wie Mirtazapin, Nabilon, Brexiprazol und Escitalopram die Agitation vermindern können [21]. Schaut man über das Gebiet der Psychopharmaka hinaus, entdeckt man, dass in der Forschung viele Ansätze mit ganz verschiedenen gängigen Wirkstoffen verfolgt werden, um in den Krankheitsverlauf einzugreifen. Eine beispielhafte Übersicht zeigt Tabelle 2.

Aus den Rückschlägen gelernt

Jahrelange Forschungsanstrengungen mündeten bedauerlicherweise nicht in eine erfolgreiche krankheitsmodifizierende Therapie gegen die Alzheimer-Erkrankung, die nicht nur großes Leid bei den Betroffenen verursacht, sondern das gesamte familiäre und pflegerische Umfeld erfasst. Auch in den nächsten Jahren wird der große Befreiungsschlag noch auf sich warten lassen. Die Wissenschaft und die forschenden Pharmaunternehmen haben aber aus den Rückschlägen der Vergangenheit gelernt. Ihre Bemühungen fokussieren sich mittlerweile auf das frühe und präklinische Stadium der Erkrankung. Es bleibt zu hoffen, dass sich die neuartigen Wirkstoffe in dieser Phase bewähren. Eine immer wichtigere Rolle werden wohl Biomarker spielen, sowohl bei der Auswahl der Patienten für Studien als auch in der Verlaufskontrolle. In welcher Beziehung die Marker aber genau zum kognitiven Verfall stehen, bleibt zu ermitteln. Trotz der zentralen Amyloid-Hypothese ist es richtig und unerlässlich, auch weiterhin andere Therapiemöglichkeiten zu ergründen. Mögliche experimentelle Kombinationstherapien eröffnen einen gangbaren Weg. Die Pathogenese der Krankheit ist trotz aller Fortschritte nicht abschließend aufgeklärt. Es bleibt Aufgabe der Grundlagenforschung, neue Zusammenhänge aufzuklären, die weitere Behandlungswege eröffnen. |