Thrombose verhindern, Blutungen vermeiden

Eine Behandlung mit Antikoagulanzien ist immer mit einem erhöhten Blutungsrisiko assoziiert. Ein Ziel ist daher die Entwicklung von Antithrombotika, die zwar die Bildung pathologischer Thromben verhindern, die physiologische Hämostase aber nicht beeinflussen (Abb.). Beobachtungen, wonach Individuen mit einem erblichen Faktor-XI-Mangel ein niedriges Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, aber dennoch nicht unter vermehrten Blutungen leiden, und die Feststellung, dass Menschen mit erhöhten Faktor-XI-Werten ein höheres Risiko für tiefe venöse Thrombosen aufweisen, führten zur Entwicklung von Faktor-XIa-Inhibitoren. Eine Hemmung von Faktor XIa bewirkt eine selektive Modulation des Gerinnungssystems, von dem der Signalweg der physiologischen Gefäßheilung nicht betroffen ist, das heißt, die Thrombusbildung wird verhindert, ohne dass das Blutungsrisiko steigt. Zur Hemmung von Faktor XIa werden unterschiedliche Wirkstoffgruppen geprüft. So etwa Antisense-Oligonukleotide, monoklonale Antikörper (Abelacimab, Osocimab) oder small molecules (Asundexian, Milvexian), die reversibel an das aktive Zentrum von Faktor XIa binden und dessen Aktivität blockieren. Die Wirksamkeit von Asundexian (Bay243334) wurde bereits in mehreren Studien nachgewiesen.

So liegen bereits Studienergebnisse aus dem sogenannten PACIFIC-Studienprogramm vor (s. Tabelle). Dieses Programm soll durch das OCEANIC-Programm mit Phase-III-Studien ergänzt werden. Das PACIFIC-Programm umfasst drei Phase-IIb-Studien, die sich auf eine der folgenden Erkrankungen konzentrieren: Vorhofflimmern, kürzlich aufgetretener nicht-kardioembolischer ischämischer Schlaganfall oder Myokardinfarkt. Ergebnisse von zwei Studien wurden Ende August auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) in Barcelona vorgestellt. Einige Ergebnisse wurden auch bereits publiziert.

PACIFIC-AMI: Asundexian in der 50-mg-Dosierung führte nach vier Wochen zu einer mehr als 90%igen Hemmung der Faktor-XIa-Aktivität. In Kombination mit der dualen Plättchenhemmung als Basistherapie war Asundexian im Beobachtungszeitraum (6 bis 12 Monate) mit keiner Zunahme schwerer Blutungen im Vergleich zu Placebo assoziiert. Eine Reduktion ischämischer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, Stentthrombosen) wurde nicht beobachtet, was möglicherweise der geringen Gesamtzahl an Ereignissen geschuldet ist.

PACIFIC-Stroke: Asundexian in der Sekundärprävention nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall hatte keinen Einfluss auf den primären Wirksamkeitsendpunkt (Kombination aus ischämischen Schlaganfall-Rezidiven und stummen, mittels MRT-Bildgebung detektierten Hirninfarkten nach sechs Monaten). Besser waren die Ergebnisse einer exploratorischen Post-hoc-Analyse, die auf die Endpunkte ischämische Schlaganfall-Rezidive und transitorische ischämische Attacken (TIA) fokussiert war. Hier zeigte sich eine dosisabhängige Reduktion durch Asundexian im Vergleich zu Placebo. Im Vergleich zu Placebo kam es zu keiner Zunahme von schweren oder intrakraniellen Blutungen.

PACIFIC-AF: Die Ergebnisse der PACIFIC-AF-Studie, in der Asundexian und Apixaban direkt miteinander verglichen wurden, waren bereits im Frühjahr auf der Fachtagung des American College of Cardiology vorgestellt worden. Die Blutungsraten bei mit Asundexian behandelten Patienten waren allgemein niedriger als in der Apixaban-Gruppe. Des Weiteren wurde unter Asundexian eine deutliche Hemmung von Faktor XIa gezeigt. |