Aufklärung, Forschung und Pragmatismus sind gefragt

In einem Grußwort stufte Bundes­gesundheitsminister Karl Lauterbach Long-COVID als „forschungsmäßigen Notfall“ ein (s. Müller-Bohn T. Long-COVID-Kongress: Für Lauterbach ist Long-COVID ein „forschungsmäßiger Notfall“, DAZ.online vom 21. November 2022). Vor der Tagung erklärte Kongresspräsident Dr. Daniel Vilser, es gehe um Patienten, die absolut nicht in der Lage seien, ihren Alltag zu meistern, bis zur Bettlägerigkeit. Dazu könnten Schmerzen, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen, Luftnot, Schlafstörungen und viele weitere Symptome kommen. Prof. Dr. Martin Walter als weiterer Kongresspräsident berichtete, dass das krankheitsspezi­fische Problem der Belastungsintoleranz schon bei leichten Überforderungen mit einer Verzögerung zu einer längeren Verschlechterung führt. Gemäß der S1-Leitlinie Long/Post-COVID der AWMF wird bei Symptomen über vier Wochen nach der Erstinfek­tion von Long-COVID und nach zwölf Wochen von Post-COVID gesprochen. Long-COVID ist demnach der umfassendere Begriff. Bei der Podiums­diskussion in Jena wurde dringend empfohlen, dass sich alle Hausärzte mit der Leitlinie beschäftigen sollten.

Es kann jeden treffen

Im ersten Vortrag des internationalen Teils mit online zugeschalteten Referenten betonte Prof. Dr. Rachel Evans, Leicester: „Alle können Long-COVID bekommen.“ Es gibt jedoch Risiko­faktoren, die zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit führen: weibliches Geschlecht, mittleres Alter, Über­gewicht, Vorerkrankungen und ein schwerer Verlauf der akuten COVID-19-Erkrankung. Eine dreifache COVID-19-Impfung senkt offenbar das Risiko. Durchschnittlich treten neun Symptome auf. Abhängig vom Schweregrad der Fatigue und des brain fog (krankheitstypische Konzentrations- und Gedächtnisstörungen) zeichnen sich vier Cluster mit unterschiedlichen Ausprägungen ab. Evans sieht nicht, wie sich Long-COVID verhindern lässt, und forderte daher, schnell zu erforschen, wie es zu behandeln ist.

Viele Bemühungen in Großbritannien

Dazu berichtete Prof. Dr. Amitava Banerjee, London, insbesondere über die vom National Health Service initiierte Stimulate-ICP-Studie mit über 4500 Patienten, die sich in die Bereiche Wissenschaft, Evidenz und Pflege gliedert. Dabei werden Rivaroxaban, Colchicin sowie die Kombination von Loratadin und Famotidin jeweils über drei Monate im Vergleich zu einem vierten Studienarm ohne Arzneitherapie untersucht. Primärer Endpunkt ist die Entwicklung der Fatigue über drei Monate. Zudem verwies Banerjee auf Studien zur akuten COVID-19-Erkrankung, die teilweise mit Blick auf anhaltende Symptome weitergeführt werden. Dies seien überwiegend Beobachtungsstudien, aber keine Phase-III-Studie. In der Patienten­versorgung würden Arzneimittel symptomorientiert gegen Fehlsteuerungen des Nervensystems, Entzündung, Mastzell­aktivierung und Gerinnungsstörungen (clotting) eingesetzt.

Viele Erklärungsversuche – wenig Signifikanz

Prof. Dr. Akiko Iwasaki, Yale (USA), beschrieb die diskutierten Pathomechanismen und Untersuchungen zur immunologischen Charakterisierung von Long-COVID-Patienten. Ein postakutes Infektionssyndrom ist auch von anderen Viruserkrankungen bekannt. Dabei werden insbesondere vier Pathomechanismen diskutiert, wobei je nach Subgruppe unterschiedliche Erklärungen denkbar sind:

• der Verbleib nicht infektiöser Virusreste, insbesondere im Darmepithel, die auf das Immunsystem wirken,
• die Bildung von Autoantikörpern,
• „Dysbiosen“ oder die Reaktivierung latenter Viren, insbesondere Ep­stein-Barr-Viren,
• Schädigungen von Geweben, ins­besondere nach schwerem Verlauf der Akutinfektion.

Das immunologische Screening zeigt bei vielen Zytokinen Unterschiede zu Gesunden, aber einen deutlichen Effekt bietet nur die um durchschnittlich 40% verringerte Cortisol-Konzentration, erklärte Iwasaki. Die zahlreichen untersuchten Laborparameter erreichen gemeinsam nur einen prädiktiven Wert von 75%, während die von Patienten berichteten Symptome (patient reported outcomes) einen prädiktiven Wert von 94% bieten. Beim häufigen Nachweis reaktivierter Epstein-Barr-Viren bleibe offen, ob diese für Symptome verantwortlich sind. Außerdem wurden verschiedene Autoantikörper gefunden, die aber kaum statistische Erklärungskraft für eine Diagnose hätten. Iwasaki hält es daher für unwahrscheinlich, dass Autoantikörper die Treiber der Erkrankung sind. Unter den diskutierten Erklärungsansätzen im Zusammenhang mit Gewebeschädigungen betonte sie die Thesen zu Blutgerinnseln (microclots, siehe unten).

Autoantikörper in vorgeschädigter Umgebung problematisch

Priv.-Doz. Dr. Dr. Bettina Hohberger, Erlangen, entgegnete, dass Autoantikörper an einen Rezeptor binden und dort einen Effekt auslösen müssen, um als Pathomechanismus relevant zu sein. Ihre Forschung betrifft daher funktionelle Autoantikörper gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die nicht mit gängigen Labortests, sondern nur mit lebenden Zellen zu detektieren sind. Bei einzelnen Patienten konnten diese Autoantikörper mit dem Aptamer BC007 gebunden werden (siehe: Müller-Bohn T. Auf drei Wegen gegen Long-COVID: Bindung von Autoantikörpern mit BC 007 auf dem Prüfstand, DAZ 2022, Nr. 23, S. 23). Die Autoantikörper allein sind nicht problematisch, sondern lösen schädigende Effekte nur in Verbindung mit Ischämie oder Entzündung in einer vorgeschädigten Umgebung aus, erklärte Hohberger. Solche Effekte macht sie in Untersuchungen zur Mikrozirkulation in den Augengefäßen mithilfe der OCT (optische Kohärenz-Tomografie)-Angiografie sichtbar (s. Müller-Bohn T. Autoantikörper und Mikrozirkulation als Schlüssel zum Verständnis von Long-COVID: Warten auf klinische Studie mit dem DNA-Aptamer BC 007, DAZ 2022, Nr. 46, S. 30). Dabei zeigt sich auch die veränderte Verformbarkeit der Blutzellen von Long-COVID-Patienten, die wiederum einen Effekt auf die Mikrozirkulation nahelegt. So sind die Autoantikörper möglicherweise bei einem Subtyp von Long-COVID ein Teil eines Kreislaufes, der die Symptome in Gang hält. Daneben betonte auch Hohberger, es gelte, Biomarker für Long-COVID zu finden, da die Ausschlussdiagnose problematisch ist.

Mikrodurchblutung als Erklärungsansatz

Prof. Dr. Resia Pretorius, Stellenbosch (Südafrika), berichtete über ihre Untersuchungen zu Mikrogerinnseln (microclots), die vermutlich insbesondere die Durchblutung kleiner Gefäße beeinträchtigen, und zur Überaktivierung von Blutplättchen als mögliche Pathomechanismen. Dabei sind auch insbesondere die Konzentrationen von α₂-Antiplasmin und des von-Willebrandt-Faktors erhöht. Diese Veränderungen sind mit einer Schädigung des Endothels verknüpft, sodass Pretorius postulierte: „Long-COVID ist eine thrombotische Endothelitis“. Zudem stellte Dr. Clarissa Lin Yasuda, Campinas (Brasilien), Untersuchungen zu möglichen Aspekten von Long-COVID im zentralen Nervensystem vor, die allerdings mehr Fragen als Antworten aufwerfen würden.

Zusammenhängende Behandlungskonzepte nötig

Den deutschsprachigen zweiten Kongresstag eröffnete Dr. Claudia Ellert als Vertreterin der Betroffeneninitia­tive Long-COVID Deutschland. Sie beklagte fehlende Strukturen für die Diagnostik und Therapie: „Jeder probiert vor sich hin.“ Daher forderte Ellert, Ärzte aufwandsgerecht zu vergüten und Zentren durch Hausärzte zu entlasten. Aus den Erfahrungen der Betroffenen könnten durchaus Standards für Diagnosen und Therapien entwickelt werden. Schon bei der Podiumsdiskussion am Vortag hatte Ellert erklärt, im Gespräch mit Betroffenen verliere sich das vermeintlich Diffuse an dieser Krankheit. Ellert forderte, Subgruppen zu unterscheiden, und kritisierte die enge fachbezogene Denkweise vieler Ärzte. Stattdessen sei ein holistischer Ansatz nötig. Angesichts der Belastungsintoleranz sei das Standardkonzept einer Reha nicht anwendbar. Man müsse vom Sport abrücken und extrem flexibel handeln. Einzelne Reha-Bestandteile müssten individuell abgewählt werden können. Das Ziel müsse der Erhalt der Bewegung innerhalb der individuellen Grenzen sein. Zur Prophylaxe empfahl Ellert, nach einer Corona-Infektion für sechs bis acht Wochen die Belastung zu reduzieren, um eine Chronifizierung zu verhindern.

Schwierige Diagnose?

Falko Tesch, Dresden, präsentierte Auswertungen von GKV-Routinedaten, die sich allerdings aufgrund der langen Meldeverzögerung bisher nur auf die erste Corona-Welle beziehen. Demnach haben etwa 15% der Erwachsenen und 10% der Kinder drei Monate nach der SARS-CoV-2-Erstinfektion noch irgendein Symptom. Dabei fehlen Angaben zum Schweregrad. Prof. Dr. Uta Merle, Heidelberg, erklärte, es widerstrebe vielen Ärzten, eine Krankheit ohne messbaren Biomarker zu akzeptieren, und betonte zugleich, die Erhebung der Anamnese sei eine ärztliche Kunst, die zu einer Diagnose führen solle. Als möglichen Erklärungsansatz insbesondere für brain fog beschrieb sie Untersuchungen an einem Mausmodell zur Neuroinflammation des Hippocampus. Dabei ist die Konzentration des Zytokins CCL11 im Liquor erhöht. Zur microclots-Hypothese ergänzte Merle, dass eine fehlerhafte Fibrinolyse zu thrombotischen Ereignissen in kleinen Gefäßen und zu einer verminderten Sauerstoffversorgung führen kann.

Dr. Jördis Frommhold, Rostock, Präsidentin des Ärzte- und Ärztinnenverbandes Long-COVID, geht von etwa 17 Millionen Betroffenen in Europa und drei Millionen in Deutschland mit einer hohen Dunkelziffer und einem großen Graubereich aus. Dazu müssten auch Betroffene mit entsprechenden Symptomen nach einer Impfung ohne Infektion gezählt werden. Obwohl über 200 Symptome beschrieben werden, können mit klinischer Expertise auch ohne interdisziplinäre Studien durchaus Cluster oder Subgruppen unterschieden werden, erklärte Frommhold. Symptomtagebücher helfen, die individuellen Grenzen zu erkennen. Da ein falsches Reha-Programm mit zu viel Aktivität schadet, muss ein Reha-Antrag richtig formuliert und kommuniziert werden. Atemgymnastik, an­gepasstes Training, psychologische Unterstützung sowie Koordinations- und Haltungsübungen können geeignete Maßnahmen sein. Ebenso wichtig sind angemessene Wiedereingliederungskonzepte nach der Reha. Da seien Arbeitgeber gefordert, und auch in Schulen müssten dafür Strukturen geschaffen werden. Dort gebe es bedauerlicherweise gar nichts, beklagte Frommhold. Prof. Dr. Uta Behrends, München, erklärte, Kinder unter elf Jahren würden nur sehr selten schwer und lang an Long-COVID erkranken, aber ältere Kinder und Jugendliche können schwer betroffen sein. Bei ihnen steht die Fatigue als häufigstes Symptom im Vordergrund. Es müsse darum gehen, die Kinder und Jugend­lichen gut zu versorgen und zu bedenken, dass Sport hier schaden kann.

Pacing beachten

Priv.-Doz. Dr. Christian Puta, Jena, bekräftigte, „die Bewegungsintervention selbst ist die größte Hürde“. Die Ursache für die Belastungsintoleranz sieht Puta in einer Beeinträchtigung der systemischen Sauerstoffextraktion. Diese führt zu einem viel zu frühen Wechsel von der aeroben Energie­gewinnung zur anaeroben Glykolyse. Darum müssen die Patienten deutlich unter ihrer Belastungsgrenze bleiben, aber das ist schwer mit einem Training zu verbinden. Puta empfahl körper­liche Betätigung für sechs bis zehn Minuten bei 60% der maximalen tolerierten Herzfrequenz. Auch Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen, Berlin, betonte die herausragende Bedeutung der Belastungsintoleranz. Die Betroffenen müssen die typische Erschöpfung nach einer zu starken Belastung (post-exertional malaise, PEM) vermeiden, sollen aber aktiv bleiben – dies wird als Pacing bezeichnet. Die Belastungsintoleranz ist auch ein wesentliches Symptom der ME/CFS (myalgische Enzephalomyelitis/chronisches Fatigue-Syndrom), die nach Infektionen und anderen Noxen auftreten kann. Zu ME/CFS gehören außerdem Fatigue, Schmerz, verringerte Muskelkraft und immer auch neurologische Symptome, insbeson­dere Fehlfunktionen des autonomen Nervensystems. Wenn sich die Symptome nach zwölf bis 18 Monaten nicht bessern, ist von myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Fatigue-Syndrom auszugehen.

Experimentelle Ansätze

Scheibenbogen erwähnte zahlreiche pharmakologische Therapieansätze, die sich gegen Autoantikörper richten oder auf die endotheliale Dysfunktion und die damit verbundene Minderdurchblutung zielen. Ansätze gegen Autoantikörper seien sowohl die B-Zell-Depletion über CD20, CD19 und CD38 als auch die Immunadsorption oder die Blockade der Antikörper. Therapieansätze zur Durchblutung könnten auf Gefäßerweiterung, Entzündungshemmung und Hemmung der Thrombozytenaktivierung zielen. Scheibenbogen plant an der Charité Studien, die auf die verbesserte Durchblutung kleiner Gefäße, Auto­antikörper und entzündliche Prozesse zielen, nannte aber nicht die Wirk­stoffe, die untersucht werden. Prof. Dr. Martin Walter, Jena, erklärte, dass psychiatrische und psychosomatische Behandlungsansätze bei Angst oder Depression nicht im Widerspruch zu den somatischen Ursachen von Long-COVID stehen, sondern als Ergänzung dienen sollen. In weiteren Vorträgen ging es um verschiedene therapeutische Ansätze:

• physikalische Medizin, insbesondere Atemtherapie, manuelle Therapie und Lymphdrainage,
• HELP-Apherese (Heparin-induzierte extrakorporale LDL/Fibrinogen-Präzipitation) zur Entfernung von Fibrinogen und rheologischen Verbesserung des Blutes,
• Bindung von Autoantikörpern durch Immunadsorption oder das Aptamer BC007 (siehe oben) und
• hyperbare „Sauerstoffoxygenerierung“ in Druckkammern zur verbesserten Sauerstoffversorgung des Gewebes.

Naltrexon, Melatonin und mehr

Dr. Daniel Vilser, Jena, berichtete über Impfungen gegen persistierende Virusanteile, aber die Ergebnisse verschiedener Studien seien widersprüchlich. Steroide seien nur bei nachweisbarer Lungenschädigung hilfreich. Aus der langen Liste der experimentell eingesetzten Arzneimittel hob Vilser Naltrexon in niedrigen Dosen von 0,5 bis 4,5 mg hervor, das auch bei myalgischer Enzephalomyelitis/chronischem Fatigue-Syndrom eingesetzt wird und immunmodulatorisch wirken soll, sowie Melatonin, das in Dosen von 5 bis 25 mg täglich antiinflammatorisch wirken und die Spiegel von C-reaktivem Protein (CRP), Tumor­nekrosefaktor (TNF) und Interleukin 6 (IL-6) senken soll. Außerdem würden Vitamin D (50.000 IE monatlich) und Vitamin C (1 bis 2 g täglich) eingesetzt. Probiotika könnten die Erholung unterstützen und bei Bauchschmerzen oder Durchfall helfen. Insgesamt beklagte Vilser die geringe Evidenz. Doch während in Deutschland bisher 45 Millionen Euro für die Erforschung von Long-COVID eingesetzt worden seien, hätten die USA schon über eine Milliarde US-Dollar bereitgestellt. Prof. Dr. Andreas Stallmach, Jena, forderte, in Therapiestu­dien müssten Subtypen der Erkrankung unterschieden werden, denn er erwartet unterschiedliche Therapien für verschie­dene Patientengruppen. Dabei gab sich Stall­mach optimistisch, dass die inter­nationalen Bemühungen in den nächsten Monaten zu Ergebnissen führen, die das Problem mindern. |