Aus Dimethyl- wird Diroximelfumarat

Im vergangenen Jahr waren gleich drei neue Arzneimittel zur Behandlung der schubförmig-remittierenden multiplen Sklerose zugelassen worden: der vollständig humane monoklonale Anti-CD20-Anti­körper Ofatumumab (Kesimpta^®), der Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-1-Modulator Ponesimod (Ponvory^®) und im November 2021 schließlich der Fumarsäureester Diroximelfumarat (Vumerity^®). Letzterer ist seit 1. Januar 2022 auf dem Markt verfügbar und wird, ebenso wie Ponesimod, oral verabreicht.

Wirkmechanismus nicht genau bekannt

Der genaue Wirkmechanismus von Diroximelfumarat sowie auch Dimethylfumarat bei multipler Sklerose ist nicht bekannt. Wahrscheinlich kommt es zur Aktivierung des Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like-2(Nrf2)-Transkriptionswegs, wodurch Nrf2-­abhängige antioxidative Gene hochreguliert und daraus folgend vermehrt Antioxidanzien produziert werden. In klinischen Studien mit Dimethylfumarat wurden entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften beobachtet. Es kam zur Reduktion der Immunzellaktivierung ­sowie bei den T-Helferzellen zur Verschiebung vom TH1- und TH17-Phänotyp zum TH2-Phänotyp mit einer verringerten Produktion proinflammatorischer Zytokine. Durch eine derartige Kontrolle der Immunantwort werden wahrscheinlich die Schädigungen des Gehirns und des Rückenmarks bei MS-Patienten reduziert.

Studien haben gezeigt, dass Diroximelfumarat eine ähnliche Wirksamkeit hinsichtlich Schubrate und MRT-Parametern wie Dimethylfumarat besitzt. Der Wirkstoff war entwickelt worden, um die Verträglichkeit der Therapie mit Fumarsäureestern, vor allem bezüglich Magen-Darm-Beschwerden wie Übelkeit, Diarrhö und Bauchschmerzen zu verbessern. Dies ist offensichtlich gelungen, denn in einer direkten Vergleichsstudie beider Substanzen zeigte Diroximelfumarat eine bessere gastrointestinale Verträglichkeit als Dimethylfumarat. Zu weiteren häufigen unerwünschten Wirkungen von Diroximelfumarat zählen unter anderem Hautrötungen, Hitzegefühl und ein Konzentrationsabfall der weißen Blutkörperchen (Leukopenie, Lymphopenie). Letzterer Nebenwirkung gilt besondere Aufmerksamkeit, da Patienten mit Lymphopenie ein erhöhtes Risiko für eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) besitzen. Nach Beginn der Therapie muss deshalb alle drei Monate ein großes Blutbild erstellt werden. Hält eine schwere Lymphopenie über mehr als sechs Monate an, sollte die Behandlung wegen des erhöhten PML-Risikos beendet werden.

Diroximelfumarat ist nicht nur strukturell mit Dimethylfumarat verwandt, beide MS-Wirkstoffe besitzen auch mit Monomethylfumarat den gleichen wirksamkeitsbestimmenden Hauptmetaboliten. Untersuchungen haben gezeigt, dass Diroximelfumarat in den empfohlenen Dosierungen mit Dimethylfumarat bioäquivalent ist und im Körper zu denselben Konzentrationen an Monomethylfumarat führt; außerdem wird ein inaktiver Metabolit gebildet. An der Verstoffwechslung von Monomethyl­fumarat ist das Cytochrom-P450(CYP)-System nicht beteiligt. Interaktionen mit anderen Medikamenten, die über CYP verstoffwechselt werden, sind deshalb nicht zu befürchten. Monomethylfumarat wird zu Fumarsäure, Zitronensäure und Glucose abgebaut, sodass es nach dem Abbau im Zitronensäurezyklus als Kohlendioxid (60% der Dosis) über die Ausatmung ausgeschieden wird. Die Nieren spielen bei der Ausscheidung nur eine untergeordnete Rolle (15% der Dosis).

Einordnung in die MS-Therapie

Die S2k-Leitlinie zur Behandlung der multiplen Sklerose unterteilt die verfügbaren Wirkstoffe zur verlaufsmodifizierenden Therapie in drei Kategorien (s. Kasten „Wirksamkeitskategorien für MS-Arzneimittel“). Diese Einordnung soll Ärzten als Entscheidungshilfe dienen. Direkte Vergleichsstudien gibt es nur für wenige Präparate. Auch die ­Nebenwirkungsraten sind nur eingeschränkt vergleichbar. So ist zwar die Rate schwerer Nebenwirkungen bei Arzneimitteln der Wirksamkeitskategorie 1 meistens niedriger als bei Substanzen der Kategorien 2 und 3. Die ­Verträglichkeit im Alltag kann dennoch für Substanzen der Kategorie 1 schlechter sein als für Substanzen anderer Gruppen. Da die Leitlinie regelmäßig aktualisiert wird, ist die Einordnung von Diroximelfumarat in eine der drei Kategorien bald zu erwarten. |