Acetylcholin – zwischen glücklicher Demenz und unglücklicher Kognition

„Suppe versus Funke“: ein geschichtlicher Exkurs

Die Schnelligkeit von motorischen Bewegungen legte bis weit ins 20. Jahrhundert nahe, dass es elektrischer Strom sein müsse, der durch Nerven geleitet direkt die Muskel­fasern kontrahieren lässt. Noch in den 30er-Jahren des 20. Jahrhunderts vertrat der spätere australische Nobelpreisträger Sir John Eccles die Meinung, dass die Impulsübertragungen von Nervenzellen auf die Muskelfasern rein elektrisch sind und nicht chemisch: „Spark, not soup!“ Eccles akzeptierte erst 1951 das Faktum, dass Acetylcholin der ultraschnelle Mediator zwischen Nervensystem und muskulärer Kraftentwicklung ist [Tansey 2006].

Am Herzen hatte der Grazer Professor Otto Loewi bereits 1921 in einem höchst elegant wie einfachen Experiment demonstriert, dass die muskuläre Kontraktion des Herzmuskels chemisch durch einen „Vagusstoff“ vermittelt wird (Abb. 1). Loewi bekam mit dem anderen „cholinergen“ Pionier Henry Dale (Verfasser des exzellenten englischen Pharmakologie-Lehrbuches „Rang & Dale’s Pharmacology“, das auch den Autor dieses Artikels geprägt hat) im Jahr 1936 den Nobelpreis für seine „cholinergen“ Forschungsleistungen. Kurz noch die Vorgeschichte: Acetylcholin wurde erstmals 1867 synthetisiert, und schon früh wurde erkannt, dass es viel stärker den Blutdruck senkt, als Adrenalin ihn steigen lässt.

Nichts geht ohne den nicotinergen Acetylcholin-Rezeptor

Man muss sich das immer wieder klarmachen: All unsere Bewegungen verdanken wir dem präsynaptisch verfügbaren Acetylcholin und der Erregung seiner postsynaptischen nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)!! Acetylcholin wird von den Axonen der Motoneurone freigesetzt, deren Zellkörper in den Vorderhörnern des Rückenmarkes bzw. in den Motoneuron-Kernen des Hirnstammes liegen. Dann wird der postsynaptische nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor (genauer gesagt, der muskuläre nicotinerge Cholinorezeptor, N_M-Cholinorezeptor) erregt, und die Muskelfaser kontrahiert sich. Das schafft dieser „neurochemische Irrwisch“ bis zu zwölf Mal pro Sekunde – damit sind so schnelle Bewegungen möglich wie das kokette Augenzwinkern oder ein Triller beim Klavierspiel: Um der schnellen menschlichen Motorik der Finger bei wiederholten Anschlägen einer Taste gerecht zu werden, mussten die Klavierbauer eine spezielle sogenannte Doppelrepetition entwickeln, deren Beginn ziemlich genau 200 Jahre zurückliegt.

Und auch der Sympathikus wäre nichts ohne Acetylcholin und seine nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren: die Umschaltung der sympathischen Impulse von den ersten Neuronen (im Rückenmark) auf das zweite Neuron (im Grenzstrang) geschieht durch Freisetzung von Acetylcholin und der Stimulation der postsynaptischen N-Acetylcholin-Rezeptoren des zweiten Neurons (genauer gesagt, dem Neuronentyp des nicotinergen Cholinorezeptor, N_N-Cholino­rezeptor). Und es geht noch weiter: Acetylcholin ist bei den Schweißdrüsen auch der Überträger am Endorgan – hier aber wird der muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor stimuliert. Deshalb macht Atropin, das spezifisch die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren blockiert, eine trockene warme Haut, aber lässt unsere motorischen Bewegungen ungestört. Zu den Wirkungen des Parasympathikus und Sympathikus siehe im Beitrag „Pharmako-logisch! Noradrenalin“ die Abb. 4 [Herdegen, 2022c].

Steckbrief und Synthese

Die Acetylierung von Cholin zum Acetylcholin findet in den terminalen Axonabschnitten statt (Abb. 2). Cholin wird mittels eines Cholin-Transporters in die Präsynapse aufgenommen und die Cholin-Acetyltransferase (ChAT) realisiert die Acetylierung mittels Acetyl-Coenzym A aus dem mitochondrialen Pyruvat-Stoffwechsel. Acetylcholin wird dann mit dem vesikulären Acetylcholin-Transporter (VAChT) in die Speichervesikel geschafft. Im synaptischen Spalt beendet die Acetylcholin-Esterase die Wirkung von Acetylcholin durch Hydrolyse in Essigsäure und Cholin (Tab. 1). Die Acetylcholin-Esterase ist das aktivste Enzym in der gesamten biologischen Welt: eine Acetylcholin-Esterase kann in einer Sekunde mehrere Tausend Moleküle Acetylcholin spalten!

Die Acetylcholin-Rezeptoren im Gehirn

Die Namensgebung der nicotinergen und muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Familien geschah analog wie die der Opioid-Rezeptoren oder Cannabis-Rezeptoren: Naturstoffe (Muscarin, Nicotin, Opiate, Tetrahydrocannabinol/THC) führten zur Entdeckung und Isolierung von körpereigenen Bindungsstellen, die dann später als spezifische Rezeptoren funktionell beschrieben und genetisch kloniert wurden. Die Liganden wurden zu den Namensgebern für die von ihnen (mehr oder weniger spezifisch) aktivierten Rezeptoren (Tab. 3). Viele Erkenntnisse der Wirkungen der spezifischen Acetylcholin-Rezeptoren verdanken wird der genetischen Deletion in Knock-out-Mäusen. Das bedeutet auch, dass die Informationen aus solchen Experimenten nicht unbedingt 1:1 auf den Menschen übertragen werden können. Das Arsenal spezifischer Agonisten wie Antagonisten für muscarinerge wie nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren ist beschränkt. Das gilt leider auch für die beim Menschen ein­gesetzten Arzneistoffe, deren breites Nebenwirkungs­spektrum – wir denken hier an die Atropin-artige Hemmung der muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren – ihren Einsatz häufig einschränken.

Die meisten cholinergen Neuronen, das heißt diejenigen, die Acetylcholin bilden und „aufwärts“ in den Kortex oder Hippocampus projizieren, finden sich im Vorderhirn, genauer gesagt im Nucleus basalis Meynert und benachbarten Arealen. Die Neurone aus dem Ncl. basalis Meynert projizieren vor allem zur Amygdala und dem Kortex, weitere Vorderhirn-Neurone zum Hippocampus, Thalamus und Kortex (Tab. 2). Schließlich gibt es noch Mittelhirnneurone, die in das suchtrelevante ventrale Tegmentum bzw. die Substantia nigra projizieren, sowie kurze Interneurone im Striatum.

Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren

Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) gehören zu den sogenannten metabotropen Rezeptoren, also zu den klassischen transmembranären Rezeptoren, die mit sieben Schleifen die Zellmembran durchziehen. Es gibt fünf Acetylcholin-Rezeptor-Subtypen, die mit M₁ bis M₅ bezeichnet werden und keine Ionenkanäle sind, sondern über Second-messenger-Systeme arbeiten. Die „ungeraden“ Rezeptoren M₁, M₃ und M₅ sind an aktivierende G_q/11-G-Proteine gebunden, die „geraden“ Rezeptoren M₂ und M₄ an hemmende G_i/o-Proteine (s. Abb. 2). In diesem Artikel stehen die zentralnervösen Funktionen von Acetylcholin im Vordergrund. Daher werden die Verteilungen von cholinergen Rezeptoren im Parasympathikus bzw. autonomen und peripheren Nervensystem nicht weiter besprochen, wie z. B. die Expression von M₂-Rezeptoren im Herzen oder von M₃-Rezeptoren auf glatten Muskelzellen oder Drüsen.
 

M₁- und M₃-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind im Gehirn überwiegend postsynaptisch lokalisiert, mit hoher Dichte in den Pyramidenzellen des Cortex und des Hippocampus. Der M₁-Rezeptortyp gilt als besonders wichtig für die Gedächtniskonsolidierung und Top-down-Prozesse (zielorientierte bzw. regelbasierte Prozesse im Gegensatz zu Bottom-up-Prozessen, das heißt durch sensorischen Input getriebene Prozesse). Rezeptoren vom M₁- und M₃-Typ sind oft in den gleichen Arealen exprimiert, so auch in den GABAergen Interneuronen, die ein Gleichgewicht zu den exzitatorischen cholinergen Aktivitäten bilden.

M₂- und M₄-Rezeptoren. Im Gegensatz zu den anderen muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Subtypen können M₂ und M₄ auch als präsynaptische Autorezeptoren fungieren (s. Abb. 2) und die Freisetzung von Acetylcholin in zahl­reichen cerebralen Hirnarealen hemmen und tragen so zu einer lang anhaltenden Unterdrückung der neuronalen Erregung bei. Der M₂-Rezeptor spielt eine zentrale Rolle für Verhaltensanpassung, das Arbeitsgedächtnis und die neuronale Plastizität (das heißt für die adaptierte synaptische Verschaltung) im Hippocampus und Kortex.

M₅-Rezeptor. Der M₅-Rezeptor ist vor allem in der Substantia nigra bzw. im dopaminergen Belohnungssystem lokalisiert.

Die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren

Die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) sind Pentamere, das heißt sie bestehen aus fünf, zum Teil verschiedenen Protein-Untereinheiten (UE). Die Pentamere der motorischen Endplatte bestehen aus zwei α-, einer β-, einer γ- sowie einer δ-Untereinheit (die fetale δ-Untereinheit kann durch eine adulte ε-Untereinheit ersetzt sein), die von 17 verschiedenen Genen kodiert werden (Abb. 3). Im Gegensatz dazu bestehen die Pentamere im ZNS nur aus α-Untereinheiten oder α- und β-Untereinheiten. Diese Untereinheiten bilden eine Pore, durch die die einwertigen Kationen Kalium oder Natrium durchtreten. Durch Natrium-Einstrom wird die Zielzelle depolarisiert/erregt. Interessanterweise finden sich n-Acetylcholin-Rezeptoren auch in der Membran von Mitochon­drien, wo sie unter anderem die apoptotisch wirksame Freisetzung von Cytochrom C regulieren [Skok 2022]. Zahlreiche Phyto-Alkaloide können den nicotinergen Acetylcholin-Rezeptor aktivieren wie Nicotin aus dem Tabak, Cytisin aus dem Goldregen oder das Pseudoalkaloid Coniin aus dem Schierling – das Leeren eines Schierlingsbechers war früher eine Methode, um ein Todesurteil zu vollstrecken. Wie beim Glycin- oder GABA-A-Rezeptor-Komplex lassen sich durch die Kombination der Untereinheiten (UE) verschiedene -Acetylcholin-Rezeptor-Komplexe (Isoformen)mit spezifischen Wirkungen erzielen.

Relevante nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor-Komplexe

Wir kennen im ZNS zahlreiche Pentamere des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors:

• α₇- oder α₉-Homomere: hier sind alle fünf Untereinheiten nur α₇- oder α₉-Untereinheiten
• Heterodimere: α₂- bis α₉- Untereinheiten mit β₂-, β₃-, β₄- oder α_9/10-Untereinheiten kombiniert

α₇-Homomer. Der α₇-n-Acetylcholin-Rezeptor gilt als der wichtigste nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor [Xu 2021]. Er ist ein Calcium-Kanal, der sensitiv bereits auf niedrige cholinerge Stimulationen respondiert, aber dafür auch schnell habituiert. α₇ ist sehr wichtig für die neuronale Plastizität, er verstärkt die Ausbildung von Dendriten und die Reifung von glutamatergen Synapsen; er stimuliert die Langzeitpotenzierung und hemmt die Langzeitdepression, zwei zentrale Prozesse neuronaler Plastizität. Daher spielt der α₇-n-Acetylcholin-Rezeptor – wie die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren auch – eine wichtige Rolle für das Lernen und die Gedächtnisbildung sowie für kognitive Prozesse.

α₃β₄-Heterodimer. Zusammen mit den vorangehend aufgeführten Komplexen gehört der α₃β₄-Rezeptor zu den am häufigsten gebildeten nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Seine Stimulierung erfordert eine gewisse Intensität, dafür habituiert er vergleichsweise langsamer als das α₇-Homomer.

α₄β₂-Heterodimer. Dieser Heterodimer ist der am häufigsten präsente nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor, er macht 90% der hochaffinen Bindungsstellen im Gehirn aus. Er ist nicht nur auf Neuronen, sondern auch auf Mikro- und Astroglia exprimiert.

α₇β₂-Heterodimer. Dieser Komplex soll durch einen relevanten pathologischen Befund vorgestellt werden: er kann von Oligomeren des Amyloidpeptides Aβ₁-42 gehemmt werden. Damit ändert sich auch die Erregbarkeit von Neuronen im basalen Vorderhirn [Borroni 2021] und im Tierversuch wird dadurch die Gedächtnisbildung eingeschränkt.
 

Funktionen des cholinergen Systems im Gehirn

Unser Verständnis vom cholinergen System mit seinen prä- und postsynaptischen, hemmenden und erregenden, muscarinergen und nicotinergen Rezeptoren ist immer noch ein Mosaik aus vielen Einzelbeobachtungen. Für ein differenziertes Verständnis fehlen die spezifischen Liganden (Agonisten wie Antagonisten) für die zahlreichen individuellen Rezeptoren, um die spezifischen Rezeptorfunktionen zu erfassen. Der genetische Knock-out von Acetylcholin-Rezeptoren in Mäusen liefert oftmals Ergebnisse, die nicht auf den Menschen übertragbar sind [Thomsen 2018].

Die Bedeutung des cholinergen Systems für die höheren Hirnfunktionen zeigt die Beobachtung, dass mit der Entwicklung des Hominiden-Gehirns die Zahl der cholinergen Bindungsstellen stark anstieg [Vijayraghavan, 2021].

Das muscarinerge Acetylcholin-System

Physiologie: Kognition, Lernen, Wachheit und Gedächtnis

Die kognitiven Funktionen der cholinergen Transmission sehen wir häufig im Alltag, wenn sie uns als Mangel oder Unterfunktion bei Patienten mit Alzheimer oder bei den atropinergen Nebenwirkungen begegnen. Da wird uns schlagartig klar, welche wichtige Rolle Acetylcholin spielt und deshalb sollen die kognitiven Wirkungen zuerst gewürdigt werden (s. „Steckbrief Acetylcholin“). Die fundamen­talen neurophysiologischen Effekte von Acetylcholin sind dabei [Fernandez de Sevilla 2021]:

• Steigerung der Erregbarkeit pyramidaler Neurone im Kortex und Hippocampus durch klassische Volumentransmission – damit steigt die Wachheit und die Präzision kognitiver Prozesse.
• Top-down gerichtete kognitive Prozesse, vor allem getriggert durch den M₁-Rezeptor
• Erleichterung (facilitation) einer Spike-artigen Freisetzung von Calcium und NMDA aus Dendriten, dem subzellulären Ort der Neuroplastizität
• Generierung von Burst-artigen Entladungen von Aktionspotenzialen – eine weitere Grundlage für die neuronale Plastizität
• Freisetzung von Calcium-Ionen aus IP3-sensitiven Speichern mit einer NMDA-unabhängigen Langzeitpoten­zierung
• Als Gegengewicht zur Erregung verstärkt Acetylcholin die Wirkungen des inhibitorischen Transmitters GABA und von GABA-A-Rezeptoren in hippocampalen Pyra­midenzellen.
• Acetylcholin kann aber auch im Zusammenspiel mit dem Endocannabinoid-System die GABAerge Hemmung unterdrücken.

Weitere Funktionen

Es gibt zahlreiche weitere fundamentale Hirnfunktionen, bei denen Acetylcholin bzw. die Acetylcholin-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen. So regulieren M₂- und M₃-Rezeptoren die Körpertemperatur z. B. nach Infektionen, die M₁- und M₃-Rezeptoren modulierenden REM-Schlaf [Vijayraghavan 2021] und die inhibitorischen M₂- und M₄-Rezeptoren hemmen Schmerzen auf spinaler Ebene [Thomsen 2022].

Pathologische Störungen des muscarinergen Systems

Dysfunktion oder Suppression der Bildung von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind bei zahlreichen neuropsychiatrischen Krankheiten beschrieben wie z. B. die Verminderung der α₇-Expression bei Schizophrenie, Depression oder Morbus Alzheimer [Borroni 2021].

Morbus Alzheimer. Die Degeneration von cholinergen Kerngebieten wie dem Ncl. basalis Meynert, die zum Kortex und Hippocampus projizieren, ist die zentrale Pathologie der Alzheimer-Demenz. M₁-Agonisten können im Tierversuch die Neuropathologie etwas normalisieren und kognitive Defizite reduzieren [Davie 2013]. Umgekehrt zeigen M₁-Knockout-Mäuse dramatische Verläufe einer Alzheimer-Pathologie. Dazu kommen noch Acetylcholin-vermittelte Minderungen der arteriellen Perfusion, denn in M₅-Knockout-Mäusen ist auch die zerebrale Perfusion gestört. Die Symptome in M₂-Knockout-Mäusen zeigen Ähnlichkeiten mit den Symptomen von Alzheimer-Patienten, und die Abnahme der präsynaptischen M₂-Rezeptoren ist indikativ für die Degeneration der cholinergen Fasern beim Morbus Alzheimer.

Morbus Parkinson. In den Basalganglien sind die m-Acetylcholin-Rezeptoren, vor allem der M₂-Rezeptor, Gegenspieler der dopaminergen Transmission, und ihre Stimulation (z. B. durch den unspezifischen experimentellen muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten Oxotremorin) induziert Tremor und Akinese, Hauptsymptome des motorischen Parkinson-Syndroms, die durch L-Dopa antagonisiert werden können [Thomsen 2018]. Antagonisten des muscarinergen Acetylcholin-Rezeptors wie Biperiden wurden früher beim Tremor-Dominanztyp eingesetzt, jedoch wird ihr therapeutischer Einsatz durch ihre Nebenwirkungen limitiert.

Angst und Depression. Nun geht es völlig durcheinander: was gut ist für die Kognition (muscarinerger Agonismus) ist schlecht für die Depression und umgekehrt: denn muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten verbessern die Stimmung! Sterben durch den Schierlingsbecher, aber fröhlich! Und Mäuse ohne M₁-Rezeptoren sind weniger ängstlich [Witkin 2020]. Man hat daher eine „adrenerge-cholinerge Hypothese“ der Depression entwickelt, wonach zu viel Acetylcholin und zu wenig Adrenalin depressive Stimmungen und Stress fördern (siehe auch Abb. 2 in [Herdegen, 2022c]). In einer Reihe von klinischen Studien zeigte der präferenzielle M₁-Rezeptor-Antagonist Scopolamin eine schnelle antidepressive Wirkung ähnlich der von Ketamin [Vaidya 2022], wobei die Wirkungsmechanismen sich zu überlappen scheinen. Wahrscheinlich ist es die Hemmung von M₁-Rezeptoren, die – warum auch immer – die synaptische Plastizität verbessert einschließlich der gesteigerten Expression des neurotrophen Faktors BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Scopolamin zeigt in klinischen Studien eine antidepressive Wirkung.

Doch es kommt noch komplexer [Jeon 2015]: Während ein hypercholinerger-hypoadrenerger Zustand mit Depression assoziiert ist, wird ein hypocholinerger-hyperadrenerger Zustand mit manischen Symptomen verbunden …

Dies könnte erklären, warum die tricyclischen Antidepressiva mit ihrer ausgeprägten atropinergen Nebenwirkungen in den Metaanalysen die effektivsten Antidepressiva sind [Cipriani 2018] und warum das starke atropinerge Tricyclikum Amitriptylin bei Eintritt in eine manische Phase abzusetzen ist. Fazit: zu viel Acetylcholin im synaptischen Spalt macht depressiv, aber reduziert möglicherweise manische Symptome. Und nicht zu vergessen: Clozapin, das stärkste atropinerge Atypikum, wirkt bei Schizophrenen anti­depressiv.

Schizophrenie. Mäuse ohne M₁- oder M₄-Rezeptoren ent­wickeln Schizophrenie-ähnliche Symptome. Umgekehrt reduzieren M₁/M₄-Agonisten beim Menschen schizophrene Symptome und ein Cocain-induziertes Suchtverhalten [Dall 2017]. Metaanalysen belegen einen therapeutischen Nutzen des M₁/M₄-Agonisten Xanomelin (befindet sich in Phase-III-Studien) bei Psychosen [Vaidya 2022], aber leider limitieren starke Nebenwirkungen seinen Einsatz.

Sucht und Abhängigkeit. M₁- und M₄-Rezeptoren sind im Striatum hoch exprimiert wie im Ncl. accumbens. Sie kontrollieren dort die Wirkungen von Dopamin inklu­sive die Drogen-induzierten Effekte von Dopamin – im Tierversuch korreliert das Fehlen von M₄-Rezeptoren mit einem Anstieg des Dopamin-Spiegels und einer verstärkten Selbstadministration von Drogen. Deshalb werden muscarin­erge Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten in der Suchttherapie ausgetestet. Interessant ist hier der M₅-Rezeptortyp, der ausschließlich im dopaminergen Belohnungssystem exprimiert ist, wo er im Unterschied zu den striatalen M₁- und M₄-Rezeptoren die dopaminergen Effekte verstärkt.

Epilepsie. Übererregung von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren, wie durch den Agonisten Pilocarpin, lösen im Tierversuch Krämpfe aus, wahrscheinlich durch Überstimulation des M₁-Rezeptors [Wang 2021].

Das nicotinerge Acetylcholin-System

Physiologie

Auch die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind an der Neuroplastizität beteiligt. Sie modu­lieren die Bildung von Synapsen, regulieren die embryonale Entwicklung des Nervensystems, das Auswachsen von Neuriten und den Energiemetabolismus des Gehirns [Borroni 2021]. Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren gelten zwar als die wichtigerenRezeptoren, aber es lohnt, sich mit den n-Acetylcholin-Rezeptoren zu beschäftigen (s. Tab. 3 und ausführliche Übersicht bei [Herdegen 2021]).

n-Acetylcholin-Rezeptoren sind kognitive Verstärker, ihre Stimulation verbessert Lernprozesse und Kognition [Potasiewics 2021]. Zahlreiche Studien haben die kognitive Verstärkung im Sinne eines Neuroenhancements (einschließlich verbesserter Prüfungsleistungen) durch Nicotin erbracht, das heißt durch Stimulation der n-Acetylcholin-Rezeptoren! Nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren erhöhen aber auch die Freisetzung von Dopamin und Serotonin und verstärken damit das „Wohl­gefühl“ und Prozesse, die zu einer Sucht führen können, wie für Nicotin ausführlich beschrieben [Her­degen 2021]. Diese wichtigen physiologischen Funktionen der n-Acetylcholin-Rezeptoren sind therapeutisch relevant, aber leider gibt es keine Arzneistoffe, die das therapeutische Potenzial dieser Rezeptoren realisieren können.

Pathologische Störungen des nicotinergen Systems

Alzheimer-Demenz. Die Unfähigkeit, Neues zu erlernen und der Gedächtnisverlust beim Morbus Alzheimer gehen einher mit der Degeneration cholinerger Neurone bzw. mit der Reduktion von muscarinergen aber auch nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Die antidementive Pharmakotherapie beim Morbus Alzheimer mittels Inhibitoren der Acetylcholin-Esterase (AChE) zielt auf die Verstärkung der cholinergen Transmission, und damit der Stimulation von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren sowie nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Tierexperimentelle Studien belegen anti­apoptotische, neuroprotektive und antineuroinflammatorische Effekte des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors, der auch an der „Entschärfung“ der pathologischen Aβ-Peptide beteiligt ist.

Interessanterweise erkranken Raucher seltener an Alz­heimer-Demenz als Nichtraucher, Nicotin verbessert die kognitiven Fähigkeiten von Alzheimer-Patienten. Die Dichte von nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (gezeigt für α₇-Homomere) korreliert mit der kognitiven Leitungs­fähigkeit im Alter und auch bei Alzheimer-Patienten. Und Raucher haben mehr Nicotin-Bindungsstellen im Gehirn [Alhowail 2021].

Cholinerge Pharmakotherapie: wünschenswert und gefürchtet

muscarinerge Acetylcholin-Rezeptoren

Der nicht-selektive muscarinerge Agonist Oxotremorin wirkt im Tierversuch als potentes Analgetikum, wahrscheinlich über eine M₂-Stimulation [Thomsen 2022]. Aber muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten, wir nutzen noch die Augentropfen Pilocarpin, haben starke systemische Nebenwirkungen wie die Stimulation des Sympathikus.

Umgekehrt kennen wir alle die Warnungen vor den atropinergen Nebenwirkungen der muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten. Ihr Einsatzgebiet ist gegenwärtig die überaktive Blase und als Nebeneffekt die Verstärkung der antidepressiven Wirkung z. B. von tricyclischen Antidepressiva und des atypischen Neuroleptikumse Clozapin.

Fazit: Wir können das Potenzial, das in einer Hemmung bzw. Stimulation individueller muscarinerger Acetylcholin-Rezeptoren liegt, wegen fehlender Wirkstoffe und starker systemischer Nebenwirkungen nicht abgreifen.

nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren

Nicotin verbessert motorische und kognitive Symptome bei Parkinson und wirkt neuroprotektiv auf dopaminerge Neurone [Alhowail 2022, Barreto 2015]. Kognitive Verbesserungen wurden auch für schizophrene Störungen gezeigt, unter anderem für den α₄β₂-Partialagonisten Vareniclin und für Nicotin – die meisten schizophrenen Patienten rauchen, wahrscheinlich muss dies auch als eine Art von Selbsttherapie verstanden werden. Die Stimulation von α₇-Homomeren durch Nicotin hilft möglicherweise auch dabei, die Reizüberflutung zu reduzieren [Spasova 2022].

Fazit: Auch hier können wir das Potenzial, das in einer Hemmung bzw. Stimulation individueller N_N-Acetylcholin-Rezeptoren liegt, wegen fehlender Wirkstoffe nicht abgreifen. |

Disclaimer

Der Autor versichert, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Literatur

Alhowail A. Molecular insights into the benefits of nicotine on memory and cognition (Review). Mol Med Rep 2021;23(6):398, doi: 10.3892/mmr.2021.12037

Barreto GE, Iarkov A, Moran VE. Beneficial effects of nicotine, cotinine and its metabolites as potential agents for Parkinson‘s disease. Front Aging Neurosci 2015;6:340, doi: 10.3389/fnagi.2014.00340

Borroni V, Barrantes FJ. Homomeric and Heteromeric α7 Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Some Central Nervous System Diseases. Membranes (Basel) 2021;11(9):664, doi: 10.3390/membranes11090664

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network metaanalysis. Lancet 2018;391(10128):1357-1366

Davie BJ, Christopoulos A, Scammells PJ. Development of M1 mAChR allosteric and bitopic ligands: prospective therapeutics for the treatment of cognitive deficits. ACS Chem Neurosci 2013;4(7):1026-1048

Dall C, Weikop P, Dencker D, Molander AC, Wörtwein G, Conn PJ, Fink-Jensen A, Thomsen M. Muscarinic receptor M4 positive allosteric modulators attenuate central effects of cocaine. Drug Alcohol Depend 2017;176:154-161

Fernandez de Sevilla D, Núñez A, Buño W. Muscarinic Receptors, from Synaptic Plasticity to its Role in Network Activity. Neuro-science 2021;456:60-70

Herdegen T. Pharmako-logisch! Nicotin. DAZ 2021;22:60-67

Herdegen T. Pharmako-logisch! Serotonin. DAZ 2022a;9:36-48

Herdegen T. Pharmako-logisch! Dopamin. DAZ 2022b;27:38-46

Herdegen T. Pharmako-logisch! Noradrenalin. 2022c;40:50-60

Jeon WJ, Dean B, Scarr E, Gibbons A. The Role of Muscarinic Receptors in the Pathophysiology of Mood Disorders: A Potential Novel Treatment? Curr Neuropharmacol 2015;13(6):739-49

Skok M. Mitochondrial nicotinic acetylcholine receptors: Mechanisms of functioning and biological significance. Int J Biochem Cell Biol 2022;143:106138, doi: 10.1016/j.biocel.2021.106138

Spasova V, Mehmood S, Minhas A, Azhar R, Anand S, Abdelaal S, Sham S, Chauhan TM, Dragas D. Impact of Nicotine on Cognition in Patients With Schizophrenia: A Narrative Review. Cureus 2022;14(4):e24306, doi: 10.7759/cureus.24306

Tansey EM. Henry Dale and the discovery of acetylcholine. C R Biol 2006;329(5-6):419-25

Thomsen M, Sørensen G, Dencker D. Physiological roles of CNS muscarinic receptors gained from knockout mice. Neurophar-macology 2018;136:411-420

Vaidya S, Guerin AA, Walker LC, Lawrence AJ. Clinical Effectiveness of Muscarinic Receptor-Targeted Interventions in Neuro-psychiatric Disorders: A Systematic Review. CNS Drugs 2022;36(11):1171-1206

Vijayraghavan S, Everling S. Neuromodulation of Persistent Activity and Working Memory Circuitry in Primate Prefrontal Cortex by Muscarinic Receptors. Front Neural Circuits 2021;15:648624, doi: 10.3389/fncir.2021.648624.

Wang Y, Tan B, Wang Y, Chen Z. Cholinergic Signaling, Neural Excitability, and Epilepsy. Molecules 2021;26(8):2258, doi: 10.3390/molecules26082258

Witkin JM, Smith JL, Golani LK, Brooks EA, Martin AE. Involvement of muscarinic receptor mechanisms in antidepressant drug action. Adv Pharmacol 2020;89:311-356, doi: 10.1016/bs.apha.2020.03.003, Epub 5. Mai 2020, PMID: 32616212.

Xu ZQ, Zhang WJ, Su DF et al. Cellular responses and functions of α7 nicotinic acetylcholine receptor activation in the brain: a narrative review. Ann Transl Med 2021;9:509, doi: 10.21037/atm-21-273, PMID: 33850906

Autor

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Studium der Medizin in Wien und Würzburg, Facharzt für experimentelle Pharmakologie, stellvertretender Direktor des Instituts für Experimentelle und Klinische Pharmakologie an der Universität Kiel. Autor der seit 2009 laufenden DAZ-Serie Pharmako-logisch!

Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel

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