Acetylcholin – zwischen glücklicher Demenz und unglücklicher Kognition
„Suppe versus Funke“: ein geschichtlicher Exkurs
Die Schnelligkeit von motorischen Bewegungen legte bis weit ins 20. Jahrhundert nahe, dass es elektrischer Strom sein müsse, der durch Nerven geleitet direkt die Muskelfasern kontrahieren lässt. Noch in den 30er-Jahren des 20. Jahrhunderts vertrat der spätere australische Nobelpreisträger Sir John Eccles die Meinung, dass die Impulsübertragungen von Nervenzellen auf die Muskelfasern rein elektrisch sind und nicht chemisch: „Spark, not soup!“ Eccles akzeptierte erst 1951 das Faktum, dass Acetylcholin der ultraschnelle Mediator zwischen Nervensystem und muskulärer Kraftentwicklung ist [Tansey 2006].
Lernziele
In diesem Beitrag erfahren Sie unter anderem:
- welche neurophysiologische Rolle Acetylcholin spielt
- Aufbau und Funktion des zentralnervösen cholinergen Systems
- die pharmakologisch relevanten Angriffspunkte im cholinergen System
- die zentralen Acetylcholin-Wirkungen und ihre Bedeutung für neurologische und psychiatrische Störungen
- die Wirkungen und Nebenwirkungen von Arzneistoffen an cholinergen Rezeptoren und der Acetylcholin-Esterase
Am Herzen hatte der Grazer Professor Otto Loewi bereits 1921 in einem höchst elegant wie einfachen Experiment demonstriert, dass die muskuläre Kontraktion des Herzmuskels chemisch durch einen „Vagusstoff“ vermittelt wird (Abb. 1). Loewi bekam mit dem anderen „cholinergen“ Pionier Henry Dale (Verfasser des exzellenten englischen Pharmakologie-Lehrbuches „Rang & Dale’s Pharmacology“, das auch den Autor dieses Artikels geprägt hat) im Jahr 1936 den Nobelpreis für seine „cholinergen“ Forschungsleistungen. Kurz noch die Vorgeschichte: Acetylcholin wurde erstmals 1867 synthetisiert, und schon früh wurde erkannt, dass es viel stärker den Blutdruck senkt, als Adrenalin ihn steigen lässt.

Abb. 1: Der Nachweis für den „Vagusstoff“ Otto Loewi bewies mit diesem Experiment, dass chemische Botenstoffe die Kopplung von Nervenimpulsen und Muskelkontraktion vermitteln. Er stimulierte mit dem Stumpf des Vagus-Nerven ein isoliertes Herz (links), das sich in einer physiologischen Lösung befand. Wenn ein zweites Herz mit dieser Lösung in Kontakt kam, veränderte sich auch die Kontraktion dieses Empfänger-Herzens.
Nichts geht ohne den nicotinergen Acetylcholin-Rezeptor
Man muss sich das immer wieder klarmachen: All unsere Bewegungen verdanken wir dem präsynaptisch verfügbaren Acetylcholin und der Erregung seiner postsynaptischen nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR)!! Acetylcholin wird von den Axonen der Motoneurone freigesetzt, deren Zellkörper in den Vorderhörnern des Rückenmarkes bzw. in den Motoneuron-Kernen des Hirnstammes liegen. Dann wird der postsynaptische nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor (genauer gesagt, der muskuläre nicotinerge Cholinorezeptor, NM-Cholinorezeptor) erregt, und die Muskelfaser kontrahiert sich. Das schafft dieser „neurochemische Irrwisch“ bis zu zwölf Mal pro Sekunde – damit sind so schnelle Bewegungen möglich wie das kokette Augenzwinkern oder ein Triller beim Klavierspiel: Um der schnellen menschlichen Motorik der Finger bei wiederholten Anschlägen einer Taste gerecht zu werden, mussten die Klavierbauer eine spezielle sogenannte Doppelrepetition entwickeln, deren Beginn ziemlich genau 200 Jahre zurückliegt.
Und auch der Sympathikus wäre nichts ohne Acetylcholin und seine nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren: die Umschaltung der sympathischen Impulse von den ersten Neuronen (im Rückenmark) auf das zweite Neuron (im Grenzstrang) geschieht durch Freisetzung von Acetylcholin und der Stimulation der postsynaptischen N-Acetylcholin-Rezeptoren des zweiten Neurons (genauer gesagt, dem Neuronentyp des nicotinergen Cholinorezeptor, NN-Cholinorezeptor). Und es geht noch weiter: Acetylcholin ist bei den Schweißdrüsen auch der Überträger am Endorgan – hier aber wird der muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor stimuliert. Deshalb macht Atropin, das spezifisch die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren blockiert, eine trockene warme Haut, aber lässt unsere motorischen Bewegungen ungestört. Zu den Wirkungen des Parasympathikus und Sympathikus siehe im Beitrag „Pharmako-logisch! Noradrenalin“ die Abb. 4 [Herdegen, 2022c].

Abb. 2: Die cholinerge Synapse Acetylcholin wird präsynaptisch aus acetyliertem Cholin gebildet und auf Nervenimpulse hin freigesetzt. Postsynaptisch erregt es die erregenden Rezeptoren M1, M3 und M5 sowie die inhibitorischen M2- und M4-Rezeptoren oder nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR). Der inhibitorische, präsynaptische M2-Rezeptor (oder auch der M4-Rezeptor) hemmt über ein negatives Feedback die Freisetzung von Acetylcholin.
Steckbrief und Synthese
Die Acetylierung von Cholin zum Acetylcholin findet in den terminalen Axonabschnitten statt (Abb. 2). Cholin wird mittels eines Cholin-Transporters in die Präsynapse aufgenommen und die Cholin-Acetyltransferase (ChAT) realisiert die Acetylierung mittels Acetyl-Coenzym A aus dem mitochondrialen Pyruvat-Stoffwechsel. Acetylcholin wird dann mit dem vesikulären Acetylcholin-Transporter (VAChT) in die Speichervesikel geschafft. Im synaptischen Spalt beendet die Acetylcholin-Esterase die Wirkung von Acetylcholin durch Hydrolyse in Essigsäure und Cholin (Tab. 1). Die Acetylcholin-Esterase ist das aktivste Enzym in der gesamten biologischen Welt: eine Acetylcholin-Esterase kann in einer Sekunde mehrere Tausend Moleküle Acetylcholin spalten!
Protein
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Eigenschaften
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Bedeutung als pharmakologisches Ziel
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Cholinacetyl-Transferase
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bildet Acetylcholin
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keine
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Acetylcholin-Esterase
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beendet die Wirkung von Acetylcholin
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Ziel von Acetylcholin-Esterasehemmern
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SNAP-25
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relevant für die Acetylcholin-Freisetzung
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Spaltung kann Acetylcholin-Freisetzung verhindern
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Vesikel-assoziierte Membranproteine (VAMP)
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präsynaptische Freisetzung von Acetylcholin
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Blockade durch Botulinum-Toxin
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vesikulärer Acetylcholin-Transporter (VACh)
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Aufnahme von Acetylcholin in die präsynaptischen Speichervesikel
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experimentell: Vesicamol bei Adenokarzinomen
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Die Acetylcholin-Rezeptoren im Gehirn
Die Namensgebung der nicotinergen und muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Familien geschah analog wie die der Opioid-Rezeptoren oder Cannabis-Rezeptoren: Naturstoffe (Muscarin, Nicotin, Opiate, Tetrahydrocannabinol/THC) führten zur Entdeckung und Isolierung von körpereigenen Bindungsstellen, die dann später als spezifische Rezeptoren funktionell beschrieben und genetisch kloniert wurden. Die Liganden wurden zu den Namensgebern für die von ihnen (mehr oder weniger spezifisch) aktivierten Rezeptoren (Tab. 3). Viele Erkenntnisse der Wirkungen der spezifischen Acetylcholin-Rezeptoren verdanken wird der genetischen Deletion in Knock-out-Mäusen. Das bedeutet auch, dass die Informationen aus solchen Experimenten nicht unbedingt 1:1 auf den Menschen übertragen werden können. Das Arsenal spezifischer Agonisten wie Antagonisten für muscarinerge wie nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren ist beschränkt. Das gilt leider auch für die beim Menschen eingesetzten Arzneistoffe, deren breites Nebenwirkungsspektrum – wir denken hier an die Atropin-artige Hemmung der muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren – ihren Einsatz häufig einschränken.
Kerngebiete (Auswahl)
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Projektion
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Funktion
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Ncl. basalis Meynert
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zu Amygdala und Kortex
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Wachheit, Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Kognition
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Septum, Broca-Diagonalband
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zu Hippocampus, Thalamus, Kortex
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s. o.
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Die meisten cholinergen Neuronen, das heißt diejenigen, die Acetylcholin bilden und „aufwärts“ in den Kortex oder Hippocampus projizieren, finden sich im Vorderhirn, genauer gesagt im Nucleus basalis Meynert und benachbarten Arealen. Die Neurone aus dem Ncl. basalis Meynert projizieren vor allem zur Amygdala und dem Kortex, weitere Vorderhirn-Neurone zum Hippocampus, Thalamus und Kortex (Tab. 2). Schließlich gibt es noch Mittelhirnneurone, die in das suchtrelevante ventrale Tegmentum bzw. die Substantia nigra projizieren, sowie kurze Interneurone im Striatum.
Acetylcholin-Rezeptor
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Funktion bzw. Wirkung
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nicotinerg
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α7-Homomer
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schnell habituierender Calcium-Kanal, wichtig für neuronale Plastizität
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α3β4-Heterodimer
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höherschwellig, langsam habituierend
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α4β2-Heterodimer
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der am häufigsten exprimierte nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor, auch auf Neuroglia exprimiert
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muscarinerg
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M1, M3
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postsynaptisch; exzitatorisch für kortikale und hippokampale Prozesse wie Langzeitpotenzierung und Arbeitsgedächtnis
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M2, M4
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prä- und postsynaptisch; Wirkungen wie M1 und M3
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M5
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Verstärkung des dopaminergen Belohnungssystems und von Sucht-Prozessen
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Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren
Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren (mAChR) gehören zu den sogenannten metabotropen Rezeptoren, also zu den klassischen transmembranären Rezeptoren, die mit sieben Schleifen die Zellmembran durchziehen. Es gibt fünf Acetylcholin-Rezeptor-Subtypen, die mit M1 bis M5 bezeichnet werden und keine Ionenkanäle sind, sondern über Second-messenger-Systeme arbeiten. Die „ungeraden“ Rezeptoren M1, M3 und M5 sind an aktivierende Gq/11-G-Proteine gebunden, die „geraden“ Rezeptoren M2 und M4 an hemmende Gi/o-Proteine (s. Abb. 2). In diesem Artikel stehen die zentralnervösen Funktionen von Acetylcholin im Vordergrund. Daher werden die Verteilungen von cholinergen Rezeptoren im Parasympathikus bzw. autonomen und peripheren Nervensystem nicht weiter besprochen, wie z. B. die Expression von M2-Rezeptoren im Herzen oder von M3-Rezeptoren auf glatten Muskelzellen oder Drüsen.
Funktion
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Orte der Bildung
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Aktivität
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Start
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Beendigung
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Rezeptoren
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Wirkung der nicotinergen und muscarinergen Rezeptoren
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Zentralnervensystem
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vegetatives Nervensystem
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M1- und M3-Rezeptoren. Diese Rezeptoren sind im Gehirn überwiegend postsynaptisch lokalisiert, mit hoher Dichte in den Pyramidenzellen des Cortex und des Hippocampus. Der M1-Rezeptortyp gilt als besonders wichtig für die Gedächtniskonsolidierung und Top-down-Prozesse (zielorientierte bzw. regelbasierte Prozesse im Gegensatz zu Bottom-up-Prozessen, das heißt durch sensorischen Input getriebene Prozesse). Rezeptoren vom M1- und M3-Typ sind oft in den gleichen Arealen exprimiert, so auch in den GABAergen Interneuronen, die ein Gleichgewicht zu den exzitatorischen cholinergen Aktivitäten bilden.
M2- und M4-Rezeptoren. Im Gegensatz zu den anderen muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Subtypen können M2 und M4 auch als präsynaptische Autorezeptoren fungieren (s. Abb. 2) und die Freisetzung von Acetylcholin in zahlreichen cerebralen Hirnarealen hemmen und tragen so zu einer lang anhaltenden Unterdrückung der neuronalen Erregung bei. Der M2-Rezeptor spielt eine zentrale Rolle für Verhaltensanpassung, das Arbeitsgedächtnis und die neuronale Plastizität (das heißt für die adaptierte synaptische Verschaltung) im Hippocampus und Kortex.
M5-Rezeptor. Der M5-Rezeptor ist vor allem in der Substantia nigra bzw. im dopaminergen Belohnungssystem lokalisiert.
Die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren
Die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) sind Pentamere, das heißt sie bestehen aus fünf, zum Teil verschiedenen Protein-Untereinheiten (UE). Die Pentamere der motorischen Endplatte bestehen aus zwei α-, einer β-, einer γ- sowie einer δ-Untereinheit (die fetale δ-Untereinheit kann durch eine adulte ε-Untereinheit ersetzt sein), die von 17 verschiedenen Genen kodiert werden (Abb. 3). Im Gegensatz dazu bestehen die Pentamere im ZNS nur aus α-Untereinheiten oder α- und β-Untereinheiten. Diese Untereinheiten bilden eine Pore, durch die die einwertigen Kationen Kalium oder Natrium durchtreten. Durch Natrium-Einstrom wird die Zielzelle depolarisiert/erregt. Interessanterweise finden sich n-Acetylcholin-Rezeptoren auch in der Membran von Mitochondrien, wo sie unter anderem die apoptotisch wirksame Freisetzung von Cytochrom C regulieren [Skok 2022]. Zahlreiche Phyto-Alkaloide können den nicotinergen Acetylcholin-Rezeptor aktivieren wie Nicotin aus dem Tabak, Cytisin aus dem Goldregen oder das Pseudoalkaloid Coniin aus dem Schierling – das Leeren eines Schierlingsbechers war früher eine Methode, um ein Todesurteil zu vollstrecken. Wie beim Glycin- oder GABA-A-Rezeptor-Komplex lassen sich durch die Kombination der Untereinheiten (UE) verschiedene -Acetylcholin-Rezeptor-Komplexe (Isoformen)mit spezifischen Wirkungen erzielen.

Abb. 3: Der nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor ist ein Pentamer, dessen fünf Untereinheiten eine Pore für einen Natrium-Einstrom und Kalium-Ausstrom bilden. Die Bindungsstelle für das Acetylcholin (ACh) befindet sich jeweils an den α-Untereinheiten der Struktur, die Bindung von Acetylcholin öffnet die Kanalpore (ligandengesteuerter Rezeptor).
Relevante nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor-Komplexe
Wir kennen im ZNS zahlreiche Pentamere des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors:
- α7- oder α9-Homomere: hier sind alle fünf Untereinheiten nur α7- oder α9-Untereinheiten
- Heterodimere: α2- bis α9- Untereinheiten mit β2-, β3-, β4- oder α9/10-Untereinheiten kombiniert
α7-Homomer. Der α7-n-Acetylcholin-Rezeptor gilt als der wichtigste nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor [Xu 2021]. Er ist ein Calcium-Kanal, der sensitiv bereits auf niedrige cholinerge Stimulationen respondiert, aber dafür auch schnell habituiert. α7 ist sehr wichtig für die neuronale Plastizität, er verstärkt die Ausbildung von Dendriten und die Reifung von glutamatergen Synapsen; er stimuliert die Langzeitpotenzierung und hemmt die Langzeitdepression, zwei zentrale Prozesse neuronaler Plastizität. Daher spielt der α7-n-Acetylcholin-Rezeptor – wie die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren auch – eine wichtige Rolle für das Lernen und die Gedächtnisbildung sowie für kognitive Prozesse.
α3β4-Heterodimer. Zusammen mit den vorangehend aufgeführten Komplexen gehört der α3β4-Rezeptor zu den am häufigsten gebildeten nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Seine Stimulierung erfordert eine gewisse Intensität, dafür habituiert er vergleichsweise langsamer als das α7-Homomer.
α4β2-Heterodimer. Dieser Heterodimer ist der am häufigsten präsente nicotinerge Acetylcholin-Rezeptor, er macht 90% der hochaffinen Bindungsstellen im Gehirn aus. Er ist nicht nur auf Neuronen, sondern auch auf Mikro- und Astroglia exprimiert.
α7β2-Heterodimer. Dieser Komplex soll durch einen relevanten pathologischen Befund vorgestellt werden: er kann von Oligomeren des Amyloidpeptides Aβ1-42 gehemmt werden. Damit ändert sich auch die Erregbarkeit von Neuronen im basalen Vorderhirn [Borroni 2021] und im Tierversuch wird dadurch die Gedächtnisbildung eingeschränkt.
Zielstruktur
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Beeinflussung
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Wirkstoffklasse / Hauptvertreter
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pharmakologischer Stellenwert
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Acetylcholin-Esterase
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Inhibition
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ZNS-gängig:
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nicht-ZNS-gängig:
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muscarinerge Acetylcholin-Rezeptoren
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Antagonismus
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Atropin
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Biperiden
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Neuropharmaka wie Amitriptylin oder Clozapin
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nicotinerge α4β2-Acetylcholin-Rezeptor
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Partialagonismus
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Vareniclin
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Funktionen des cholinergen Systems im Gehirn
Unser Verständnis vom cholinergen System mit seinen prä- und postsynaptischen, hemmenden und erregenden, muscarinergen und nicotinergen Rezeptoren ist immer noch ein Mosaik aus vielen Einzelbeobachtungen. Für ein differenziertes Verständnis fehlen die spezifischen Liganden (Agonisten wie Antagonisten) für die zahlreichen individuellen Rezeptoren, um die spezifischen Rezeptorfunktionen zu erfassen. Der genetische Knock-out von Acetylcholin-Rezeptoren in Mäusen liefert oftmals Ergebnisse, die nicht auf den Menschen übertragbar sind [Thomsen 2018].
Die Bedeutung des cholinergen Systems für die höheren Hirnfunktionen zeigt die Beobachtung, dass mit der Entwicklung des Hominiden-Gehirns die Zahl der cholinergen Bindungsstellen stark anstieg [Vijayraghavan, 2021].
Beeinflussung durch
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Beispiele
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Agonisten
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unspezifisch
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Pilocarpin (Augentropfen); Carbachol (mAChR >> nAChR)
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selektiv
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Xanomelin (Phase III) für M1/4-Rezeptoren
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präferenziell
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Clozapin partialagonistisch an M3
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Antagonisten
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unspezifisch
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Biperiden (zentralgängig), Oxybutynin (nicht zentralgängig)
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selektiv
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Pirenzepin für M1; Darifenacin für M3
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Das muscarinerge Acetylcholin-System
Physiologie: Kognition, Lernen, Wachheit und Gedächtnis
Die kognitiven Funktionen der cholinergen Transmission sehen wir häufig im Alltag, wenn sie uns als Mangel oder Unterfunktion bei Patienten mit Alzheimer oder bei den atropinergen Nebenwirkungen begegnen. Da wird uns schlagartig klar, welche wichtige Rolle Acetylcholin spielt und deshalb sollen die kognitiven Wirkungen zuerst gewürdigt werden (s. „Steckbrief Acetylcholin“). Die fundamentalen neurophysiologischen Effekte von Acetylcholin sind dabei [Fernandez de Sevilla 2021]:
- Steigerung der Erregbarkeit pyramidaler Neurone im Kortex und Hippocampus durch klassische Volumentransmission – damit steigt die Wachheit und die Präzision kognitiver Prozesse.
- Top-down gerichtete kognitive Prozesse, vor allem getriggert durch den M1-Rezeptor
- Erleichterung (facilitation) einer Spike-artigen Freisetzung von Calcium und NMDA aus Dendriten, dem subzellulären Ort der Neuroplastizität
- Generierung von Burst-artigen Entladungen von Aktionspotenzialen – eine weitere Grundlage für die neuronale Plastizität
- Freisetzung von Calcium-Ionen aus IP3-sensitiven Speichern mit einer NMDA-unabhängigen Langzeitpotenzierung
- Als Gegengewicht zur Erregung verstärkt Acetylcholin die Wirkungen des inhibitorischen Transmitters GABA und von GABA-A-Rezeptoren in hippocampalen Pyramidenzellen.
- Acetylcholin kann aber auch im Zusammenspiel mit dem Endocannabinoid-System die GABAerge Hemmung unterdrücken.

Abb. 4: Bildungsorte und Projektionsbahnen wichtiger Transmitter Acetylcholin für die supraspinalen Kerngebiete wird vor allem im Ncl. basalis Meynert gebildet. Dass Transmitter in einem Hauptkerngebiet gebildet werden und von dort in das übrige Gehirn projizieren, zeigen auch die Kerngebiete und Projektionsbahnen von Dopamin aus dem ventralen Tegmentum bzw. der Substantia nigra (VTA/SN), Serotonin aus den Raphe-Kernen und Noradrenalin aus dem Locus caeruleus (LC).
Weitere Funktionen
Es gibt zahlreiche weitere fundamentale Hirnfunktionen, bei denen Acetylcholin bzw. die Acetylcholin-Rezeptoren eine wichtige Rolle spielen. So regulieren M2- und M3-Rezeptoren die Körpertemperatur z. B. nach Infektionen, die M1- und M3-Rezeptoren modulierenden REM-Schlaf [Vijayraghavan 2021] und die inhibitorischen M2- und M4-Rezeptoren hemmen Schmerzen auf spinaler Ebene [Thomsen 2022].
Pathologische Störungen des muscarinergen Systems
Dysfunktion oder Suppression der Bildung von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind bei zahlreichen neuropsychiatrischen Krankheiten beschrieben wie z. B. die Verminderung der α7-Expression bei Schizophrenie, Depression oder Morbus Alzheimer [Borroni 2021].
Morbus Alzheimer. Die Degeneration von cholinergen Kerngebieten wie dem Ncl. basalis Meynert, die zum Kortex und Hippocampus projizieren, ist die zentrale Pathologie der Alzheimer-Demenz. M1-Agonisten können im Tierversuch die Neuropathologie etwas normalisieren und kognitive Defizite reduzieren [Davie 2013]. Umgekehrt zeigen M1-Knockout-Mäuse dramatische Verläufe einer Alzheimer-Pathologie. Dazu kommen noch Acetylcholin-vermittelte Minderungen der arteriellen Perfusion, denn in M5-Knockout-Mäusen ist auch die zerebrale Perfusion gestört. Die Symptome in M2-Knockout-Mäusen zeigen Ähnlichkeiten mit den Symptomen von Alzheimer-Patienten, und die Abnahme der präsynaptischen M2-Rezeptoren ist indikativ für die Degeneration der cholinergen Fasern beim Morbus Alzheimer.
Morbus Parkinson. In den Basalganglien sind die m-Acetylcholin-Rezeptoren, vor allem der M2-Rezeptor, Gegenspieler der dopaminergen Transmission, und ihre Stimulation (z. B. durch den unspezifischen experimentellen muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten Oxotremorin) induziert Tremor und Akinese, Hauptsymptome des motorischen Parkinson-Syndroms, die durch L-Dopa antagonisiert werden können [Thomsen 2018]. Antagonisten des muscarinergen Acetylcholin-Rezeptors wie Biperiden wurden früher beim Tremor-Dominanztyp eingesetzt, jedoch wird ihr therapeutischer Einsatz durch ihre Nebenwirkungen limitiert.
Angst und Depression. Nun geht es völlig durcheinander: was gut ist für die Kognition (muscarinerger Agonismus) ist schlecht für die Depression und umgekehrt: denn muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten verbessern die Stimmung! Sterben durch den Schierlingsbecher, aber fröhlich! Und Mäuse ohne M1-Rezeptoren sind weniger ängstlich [Witkin 2020]. Man hat daher eine „adrenerge-cholinerge Hypothese“ der Depression entwickelt, wonach zu viel Acetylcholin und zu wenig Adrenalin depressive Stimmungen und Stress fördern (siehe auch Abb. 2 in [Herdegen, 2022c]). In einer Reihe von klinischen Studien zeigte der präferenzielle M1-Rezeptor-Antagonist Scopolamin eine schnelle antidepressive Wirkung ähnlich der von Ketamin [Vaidya 2022], wobei die Wirkungsmechanismen sich zu überlappen scheinen. Wahrscheinlich ist es die Hemmung von M1-Rezeptoren, die – warum auch immer – die synaptische Plastizität verbessert einschließlich der gesteigerten Expression des neurotrophen Faktors BDNF (brain-derived neurotrophic factor). Scopolamin zeigt in klinischen Studien eine antidepressive Wirkung.
Doch es kommt noch komplexer [Jeon 2015]: Während ein hypercholinerger-hypoadrenerger Zustand mit Depression assoziiert ist, wird ein hypocholinerger-hyperadrenerger Zustand mit manischen Symptomen verbunden …
Dies könnte erklären, warum die tricyclischen Antidepressiva mit ihrer ausgeprägten atropinergen Nebenwirkungen in den Metaanalysen die effektivsten Antidepressiva sind [Cipriani 2018] und warum das starke atropinerge Tricyclikum Amitriptylin bei Eintritt in eine manische Phase abzusetzen ist. Fazit: zu viel Acetylcholin im synaptischen Spalt macht depressiv, aber reduziert möglicherweise manische Symptome. Und nicht zu vergessen: Clozapin, das stärkste atropinerge Atypikum, wirkt bei Schizophrenen antidepressiv.
Schizophrenie. Mäuse ohne M1- oder M4-Rezeptoren entwickeln Schizophrenie-ähnliche Symptome. Umgekehrt reduzieren M1/M4-Agonisten beim Menschen schizophrene Symptome und ein Cocain-induziertes Suchtverhalten [Dall 2017]. Metaanalysen belegen einen therapeutischen Nutzen des M1/M4-Agonisten Xanomelin (befindet sich in Phase-III-Studien) bei Psychosen [Vaidya 2022], aber leider limitieren starke Nebenwirkungen seinen Einsatz.
Pharmakologie der n-Acetylcholin-Rezeptoren (Auswahl)
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Agonisten
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unspezifisch
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Succinylcholin
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spezifisch
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α4β2-Partialagonist Vareniclin
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Antagonisten
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unspezifisch
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Rocuronium
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Sucht und Abhängigkeit. M1- und M4-Rezeptoren sind im Striatum hoch exprimiert wie im Ncl. accumbens. Sie kontrollieren dort die Wirkungen von Dopamin inklusive die Drogen-induzierten Effekte von Dopamin – im Tierversuch korreliert das Fehlen von M4-Rezeptoren mit einem Anstieg des Dopamin-Spiegels und einer verstärkten Selbstadministration von Drogen. Deshalb werden muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten in der Suchttherapie ausgetestet. Interessant ist hier der M5-Rezeptortyp, der ausschließlich im dopaminergen Belohnungssystem exprimiert ist, wo er im Unterschied zu den striatalen M1- und M4-Rezeptoren die dopaminergen Effekte verstärkt.
Epilepsie. Übererregung von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren, wie durch den Agonisten Pilocarpin, lösen im Tierversuch Krämpfe aus, wahrscheinlich durch Überstimulation des M1-Rezeptors [Wang 2021].
Das nicotinerge Acetylcholin-System
Physiologie
Auch die nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren sind an der Neuroplastizität beteiligt. Sie modulieren die Bildung von Synapsen, regulieren die embryonale Entwicklung des Nervensystems, das Auswachsen von Neuriten und den Energiemetabolismus des Gehirns [Borroni 2021]. Die muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren gelten zwar als die wichtigerenRezeptoren, aber es lohnt, sich mit den n-Acetylcholin-Rezeptoren zu beschäftigen (s. Tab. 3 und ausführliche Übersicht bei [Herdegen 2021]).
n-Acetylcholin-Rezeptoren sind kognitive Verstärker, ihre Stimulation verbessert Lernprozesse und Kognition [Potasiewics 2021]. Zahlreiche Studien haben die kognitive Verstärkung im Sinne eines Neuroenhancements (einschließlich verbesserter Prüfungsleistungen) durch Nicotin erbracht, das heißt durch Stimulation der n-Acetylcholin-Rezeptoren! Nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren erhöhen aber auch die Freisetzung von Dopamin und Serotonin und verstärken damit das „Wohlgefühl“ und Prozesse, die zu einer Sucht führen können, wie für Nicotin ausführlich beschrieben [Herdegen 2021]. Diese wichtigen physiologischen Funktionen der n-Acetylcholin-Rezeptoren sind therapeutisch relevant, aber leider gibt es keine Arzneistoffe, die das therapeutische Potenzial dieser Rezeptoren realisieren können.
Wissenswertes zu Nebenwirkungen von Agonisten und Antagonisten cholinerger Rezeptoren
Es ist schwierig, spezifische Nebenwirkungen von individuellen cholinergen Rezeptoren oder Untereinheiten zu definieren. Atropinerge Wirkstoffe blockieren mehr oder weniger alle muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren, Acetylcholinesterase-Inhibitoren beeinflussen alle cholinergen Synapsen bzw. Rezeptoren. Die direkte pharmakologische Stimulation von muscarinergen wie nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren spielt im ärztlichen Alltag keine Rolle. Deshalb wird hier darauf nicht weiter eingegangen.
Hemmung muscarinerger Acetylcholin-Rezeptoren
- Parasympatholyse mit Obstipation, trockenem Mund, supraventrikulärer Tachykardie, Hemmung des Kammerwasserabflusses, Akkomodationsstörung und vieles andere mehr
- zentralnervöse Störungen der Kognition mit Verwirrung bis hin zu psychotischen Symptomen
Hemmung nicotinerger Acetylcholin-Rezeptoren
- Bei den dokumentierten Nebenwirkungen des α4β2-Partialagonisten Vareniclin lässt sich nicht unterscheiden zwischen pharmakodynamischen Effekten und Symptomen der Grunderkrankungen, Nicotin-Sucht bzw. Entzugssymptomen.
Hemmstoffe der Acetylcholin-Esterase
- Antidementiva sind überraschend gut verträglich. (Transiente) Nebenwirkungen sind Muskelzuckungen durch Stimulation der nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren, Diarrhö und supraventrikuläre Bradykardie.
Pathologische Störungen des nicotinergen Systems
Alzheimer-Demenz. Die Unfähigkeit, Neues zu erlernen und der Gedächtnisverlust beim Morbus Alzheimer gehen einher mit der Degeneration cholinerger Neurone bzw. mit der Reduktion von muscarinergen aber auch nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Die antidementive Pharmakotherapie beim Morbus Alzheimer mittels Inhibitoren der Acetylcholin-Esterase (AChE) zielt auf die Verstärkung der cholinergen Transmission, und damit der Stimulation von muscarinergen Acetylcholin-Rezeptoren sowie nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren. Tierexperimentelle Studien belegen antiapoptotische, neuroprotektive und antineuroinflammatorische Effekte des nicotinergen Acetylcholin-Rezeptors, der auch an der „Entschärfung“ der pathologischen Aβ-Peptide beteiligt ist.
Interessanterweise erkranken Raucher seltener an Alzheimer-Demenz als Nichtraucher, Nicotin verbessert die kognitiven Fähigkeiten von Alzheimer-Patienten. Die Dichte von nicotinergen Acetylcholin-Rezeptoren (gezeigt für α7-Homomere) korreliert mit der kognitiven Leitungsfähigkeit im Alter und auch bei Alzheimer-Patienten. Und Raucher haben mehr Nicotin-Bindungsstellen im Gehirn [Alhowail 2021].
Cholinerge Pharmakotherapie: wünschenswert und gefürchtet
muscarinerge Acetylcholin-Rezeptoren
Der nicht-selektive muscarinerge Agonist Oxotremorin wirkt im Tierversuch als potentes Analgetikum, wahrscheinlich über eine M2-Stimulation [Thomsen 2022]. Aber muscarinerge Acetylcholin-Rezeptor-Agonisten, wir nutzen noch die Augentropfen Pilocarpin, haben starke systemische Nebenwirkungen wie die Stimulation des Sympathikus.
Umgekehrt kennen wir alle die Warnungen vor den atropinergen Nebenwirkungen der muscarinergen Acetylcholin-Rezeptor-Antagonisten. Ihr Einsatzgebiet ist gegenwärtig die überaktive Blase und als Nebeneffekt die Verstärkung der antidepressiven Wirkung z. B. von tricyclischen Antidepressiva und des atypischen Neuroleptikumse Clozapin.
Fazit: Wir können das Potenzial, das in einer Hemmung bzw. Stimulation individueller muscarinerger Acetylcholin-Rezeptoren liegt, wegen fehlender Wirkstoffe und starker systemischer Nebenwirkungen nicht abgreifen.
nicotinerge Acetylcholin-Rezeptoren
Nicotin verbessert motorische und kognitive Symptome bei Parkinson und wirkt neuroprotektiv auf dopaminerge Neurone [Alhowail 2022, Barreto 2015]. Kognitive Verbesserungen wurden auch für schizophrene Störungen gezeigt, unter anderem für den α4β2-Partialagonisten Vareniclin und für Nicotin – die meisten schizophrenen Patienten rauchen, wahrscheinlich muss dies auch als eine Art von Selbsttherapie verstanden werden. Die Stimulation von α7-Homomeren durch Nicotin hilft möglicherweise auch dabei, die Reizüberflutung zu reduzieren [Spasova 2022].
Fazit: Auch hier können wir das Potenzial, das in einer Hemmung bzw. Stimulation individueller NN-Acetylcholin-Rezeptoren liegt, wegen fehlender Wirkstoffe nicht abgreifen. |
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Der Autor versichert, dass keine Interessenkonflikte bestehen.
Literatur
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