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Das chronische Fatigue-Syndrom (ICD-10 Code: G93.3), das auch als myalgische Enzephalomyelitis (ME), als ME/CFS oder als systemische Belastungsintoleranz-Erkrankung bezeichnet wird, ist eine lang anhaltende, neuroimmunologische Krankheit, die meist nach einem Infekt entsteht und durch eine mindestens sechs Monate andauernde krank­hafte Erschöpfung (Fatigue) sowie eine Belastungsintoleranz (post-exertionelle Malaise) gekennzeichnet ist [1]. Es wird geschätzt, dass weltweit rund 17 Millionen und in Deutschland mehr als 250.000 Menschen von der Erkrankung betroffen sind [1, 2]. Da etliche Patientinnen und Patienten mit einem Post-COVID-Syndrom Verläufe entwickeln, welche die Diagnosekriterien für ein ME/CFS erfüllen, geht man davon aus, dass sich die Zahl der Erkrankten infolge der Pandemie in den nächsten Jahren mindestens verdoppeln wird [1]. Das chronische Fatigue-Syndrom ist also relativ weit verbreitet und kann in jedem Alter auftreten, wobei Heranwachsende und Menschen im Alter von 30 bis 40 Jahren besonders häufig betroffen sind. Frauen erkranken zwei‑ bis dreimal so oft an einem ME/CFS wie Männer [1].

Was kann ein chronisches Fatigue-Syndrom auslösen?

Bei über zwei Dritteln der ME/CFS-Patientinnen und -Patienten kann ein zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Symptombeginn und einer vorausgegangenen Infektionskrankheit beobachtet werden [1]. Meistens handelt es sich dabei um virale Infektionen. Hierfür kommen unter anderem folgende Viren in Betracht [1, 3]:

• SARS-Coronaviren, z. B. SARS-CoV-2
• Herpesviren, z. B. Epstein-Barr-Virus, Varizella-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus Typ 1 oder Humanes Herpesvirus Typ 6
• Enteroviren
• Influenzaviren
• Dengue-Virus
• Ross-River-Virus
• Chikungunya-Virus

Epstein-Barr-Virus und ME/CFS
Über 90% der Menschen infizieren sich im Laufe ihres Lebens mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) [4]. Die Infektion erfolgt in der Regel im jungen Kindesalter, verläuft dann meist ohne Symptome und bleibt bei den meisten Menschen folgenlos. Sie kann sich aber auch als Pfeiffersches Drüsenfieber manifestieren, das nach wenigen Wochen wieder abklingt [4]. Die Viren verbleiben jedoch lebenslang im Körper und können bei einem geschwächten Immunsystem reaktiviert werden, was wiederum die Entwicklung eines chronischen Fatigue-Syndroms auslösen kann [1]. In einer Studie an 92 ME/CFS-Patientinnen und -Patienten wurde kürzlich untersucht, welche Rolle Antikörper, die gegen das Epstein-Barr-Virus gerichtet sind, bei der Entstehung eines chronischen Fatigue-Syndroms spielen könnten [5]. Hintergrund ist die Annahme, dass Peptidsequenzen des Epstein-Barr-Virus, die als Antigene fungieren können, körper­eigenen Sequenzen ähneln. Dies würde dann dazu führen, dass bei einer Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus unter anderem B-Zellen aktiviert werden, aus denen wiederum B-Gedächtniszellen entstehen, die Autoantikörper gegen das eigene Körpergewebe produzieren [6]. Dieses „molekulare Mimikry“ ist ein zentraler Mechanismus bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen [6]. In der Studie wurden bei denjenigen Patientinnen und Patienten, die zu Beginn der Erkrankung eine aktive EBV-Infektion aufwiesen, die beiden Antigene EBNA4_0529 und EBNA6_0070 identifiziert, die bei den Betroffenen eine deutlich erhöhte Antikörperantwort auslösten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe [5]. Bei Patientinnen und Patienten mit chronischem Fatigue-Syndrom ohne EBV-Infektion zu Beginn der Erkrankung wurde hingegen keine erhöhte Antikörperantwort gefunden. Die Studienergebnisse deuten darauf hin, dass eine Reaktivierung von Epstein-Barr-Viren z. B. im Rahmen von anderen Viruserkrankungen, die Entstehung von einem chronischen Fatigue-Syndrom triggern könnte [5].

SARS-CoV-2 und ME/CFS
Es gibt verschiedene Untersuchungen, die darauf hinweisen, dass eine SARS-CoV-2-Infektion ein chronisches Fatigue-Syndrom auslösen kann. So zeigte eine retrospektive, nach Alter, Geschlecht und Eigenschaften gematchte Kohortenstudie, in der die Krankenversicherungsdaten von über 157.000 Patientinnen und Patienten ausgewertet wurden, dass nach einer COVID-19-Erkrankung 3,04-mal so viele Erwachsene (p < 0,01) und 1,25-mal so viele Kinder (p = 0,79) an einem ME/CFS erkrankten wie nicht infizierte Kontrollpersonen [7]. In einer Fragebogen-Studie mit insgesamt mehr als 152.000 Teilnehmerinnen und Teilnehmern betrug das Risiko, sechs bis zwölf Monate nach einem Test auf SARS-CoV-2 an einem chronischen Fatigue-Syndrom zu erkranken, 4,0% bei denjenigen, die mit dem Virus infiziert waren, und 1,5% bei denen mit negativem Testergebnis [8]. Dass Corona-Patientinnen und -Patienten auch nach mildem Krankheitsverlauf ein chronisches Fatigue-Syndrom entwickeln können, zeigt eine prospektive Beobachtungsstudie der Berliner Charité [9]. In deren Rahmen wurden 42 Patientinnen und Patienten untersucht, die ein Post-COVID-Syndrom aufwiesen, also mindestens sechs Monate nach milder bis moderater SARS-CoV-2-Infektion noch immer an einer krankhaften Erschöpfung und eingeschränkter Belastungsfähigkeit litten [9]. Von denen erfüllten 19 das Vollbild einer ME/CFS-Erkrankung. Bei den Übrigen war die Belastungsintoleranz weniger stark ausgeprägt und von kürzerer Dauer [9]. Demnach entwickelte fast die Hälfte der Patientinnen und Patienten mit Post-COVID-Syndrom ein chronisches Fatigue-Syndrom.

Nicht-virale Auslöser
Neben viralen Erkrankungen können auch Infektionen mit Bakterien, z. B. Coxiellen (Erreger des Q‑Fiebers), Borrelien, Bartonellen, Brucellen, Chlamydien oder Legionellen, sowie Infektionen mit Pilzen oder Protozoen, z. B. Amöben, ein chronisches Fatigue-Syndrom auslösen [1]. Operationen, Halswirbelsäulen- oder Schädel-Hirn-Traumata sowie einschneidende psychische Stresssituationen sind ebenfalls potenzielle Verursacher eines chronischen Fatigue-Syndroms. Darüber hinaus konnte in Zwillingsstudien festgestellt werden, dass es eine genetische Prädisposition für die Ent­wicklung eines ME/CFS gibt [1].

Die genauen Krankheitsmechanismen beim ME/CFS sind bisher nur teilweise geklärt. Man geht davon aus, dass es sich um eine Multisystemerkrankung handelt, bei der das Immunsystem, das autonome Nervensystem und der zellu­läre Energiestoffwechsel dysreguliert sind (Abb. 1) [1, 10].

Demgegenüber sind Hypothesen, die von einer psychosomatischen Erkrankung ausgehen, heutzutage nicht mehr haltbar [1]. Bei Patientinnen und Patienten mit chronischem Fatigue-Syndrom können unter anderem folgende patho­physiologische Veränderungen festgestellt werden:

• Bei einem Teil der Betroffenen lassen sich Autoantikörper gegen bestimmte G‑Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) des Gefäß‑, Immun- und Nervensystems nachweisen [1]. Diese Rezeptoren befinden sich in den Zellmembranen und sind unter anderem für die Signalweiterleitung in das Zellinnere verantwortlich.
• Häufig werden auch Veränderungen des T- und B-Zell-Phänotyps, des Immunglobulinspiegels, der Zytokinprofile, sowie eine verminderte Funktion der natürlichen Killerzellen beschrieben [11].
• Des Weiteren wurden bei ME/CSF-Patientinnen und -Patienten Dysfunktionen der Mitochondrien, Störungen der Atmungskette und Defekte der mitochondrialen DNA gefunden [12].
• Zudem zeigen Patientinnen und Patienten mit ME/CFS nach orthostatischer Provokation mittels Kipptisch eine auffällige Minderdurchblutung des Gehirns von durchschnittlich 26%, während bei Gesunden die Durchblutung hier nur um durchschnittlich 7% abnimmt [1].
• In entsprechenden Tests lassen sich auch abnorme kardiorespiratorische und metabolische Reaktionen auf körperliche Belastung nachweisen [1].
• Darüber hinaus ist die endotheliale Gefäßfunktion bei vielen Patientinnen und Patienten mit einem chronischen Fatigue-Syndrom beeinträchtigt [1].

Leitsymptome eines chronischen Fatigue-Syndroms sind Fatigue und Belastungsintoleranz [1]. Als Fatigue bezeichnet man eine krankhafte körperliche, geistige und/oder seelische Erschöpfung, die sich durch normale Erholungsmechanismen wie z. B. Schlaf nicht beheben lässt [1, 13]. Bei ME/CFS-Patientinnen und -Patienten ist die Fatigue besonders schwer ausgeprägt und führt daher auch zu einer erheblichen Einschränkung des Aktivitätsniveaus. Zudem ist sie chronisch, hält also langfristig an, und ist anderweitig nicht erklärbar [2]. Die Belastungsintoleranz, die auch als anstrengungsbedingte Exazerbation oder post-exertionelle Malaise (PEM) bezeichnet wird, ist durch eine unverhältnismäßige Zustandsverschlechterung bereits nach geringer Belastung gekennzeichnet (s. Abb. 2). Dabei kann die PEM nach körperlicher Aktivität viele andere Symptome auslösen oder verschlechtern, wie z. B. ein grippeähnliches Gefühl, leichtes Fieber, geschwollene Lymphknoten, Muskelschmerzen, Konzentrationsschwierigkeiten, Kopfschmerzen, Herzrasen, Schwindel und eine bleierne Erschöpfung [2]. Während die Fatigue häufig auch bei anderen Erkrankungen auftritt, ist die post-exertionelle Malaise charakteristisch für ein ME/CFS und ermöglicht somit eine gute Unterscheidung von anderen Krankheiten.
 

Neben diesen beiden Leitsymptomen können etliche weitere Beschwerden im Verlauf der Erkrankung auftreten. Hierzu gehören unter anderem [2]:

• Schlafstörungen: Einschlafstörungen, Durchschlaf­stö­rungen, veränderter Tag-Nacht-Rhythmus, nicht erhol­samer Schlaf
• Schmerzen: Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen
• orthostatische/autonome Symptome: orthostatische Intoleranz (Unfähigkeit des Körpers, den Kreislauf an eine aufrechte Position anzupassen), Schwindel bei Lagewechsel, Herzrasen, extreme Blässe, Atemnot bei leichter Belastung, Darmstörung, Blasenstörung
• kognitive/neurologische Symptome: verlangsamte Informationsverarbeitung, Wortfindungs- und Sprachstörungen, gestörtes Kurzzeitgedächtnis, Konzentrations­störungen, Sinnes- und Wahrnehmungsstörungen bzw. ein Komplex aus diesen Beschwerden (brain fog). Muskelschwäche und Muskelzuckungen sowie Bewegungs­koordinationsstörungen sind mögliche neurologische Beschwerden.
• neuroendokrine Symptome: gestörte Anpassung der Körpertemperatur, Schwitzen, fiebriges Gefühl, schlechte Verträglichkeit von Hitze und Kälte, kalte Hände oder Füße, schlechte Stressverarbeitung
• immunologische Symptome: schmerzhafte Lymph­knoten, wiederkehrende Halsschmerzen, neu auftretende Allergien, grippeähnliche Symptome, allgemeines Krankheitsgefühl, Unverträglichkeit von Nahrungsmitteln, Medikamenten oder Chemikalien

Nicht jede Patientin bzw. jeder Patient mit einem chro­nischen Fatigue-Syndrom entwickelt alle aufgeführten Sym­ptome. Zudem können Häufigkeit, Art und Ausprägung der Beschwerden von Fall zu Fall variieren [2].

Bei ME/CFS ist es oft schwierig, eine Diagnose zu stellen. Es kann mehrere Jahre dauern und häufig sind zahlreiche Arztbesuche erforderlich, bis die Krankheit richtig diagnostiziert wird. Das hängt unter anderem damit zusammen, dass das Krankheitsbild „chronisches Fatigue-Syndrom“ in der ärztlichen Ausbildung bislang nur eine untergeordnete Rolle spielt und somit vielen Ärzten unbekannt ist [14]. Für die Routinediagnostik von ME/CFS existiert noch kein etablierter Biomarker und somit auch kein spezifischer Bluttest. Zudem gibt es kein bildgebendes Verfahren, mit dem sich ein chronisches Fatigue-Syndrom nachweisen lässt. Daher stützt sich die Diagnostik auf klinische Kriterien sowie den Ausschluss anderer Erkrankungen, die mit einer Fatigue verbunden sein können [1]. Hierzu haben sich mit den kanadischen und internationalen Konsenskriterien (CCC und ICC) sowie den Kriterien des amerikanischen Institute of Medicine (IOM) drei verschiedene Kriterienkataloge etabliert [15]. Diesen ist gemeinsam, dass für die Diagnose eines chronischen Fatigue-Syndroms auf jeden Fall eine post-exertionelle Malaise vorliegen muss (Tab. 1) [15]. Der Schweregrad eines chronischen Fatigue-Syndroms kann mithilfe von Fragebögen zur allgemeinen Funktionseinschränkung (Bell-Score), zur Lebensqualität (beispielsweise Short Form-36) und zu einzelnen Symptomen (z. B. Fatigue Severity Scale, PEM-Fragebogen) erfasst werden [1].
 

Besteht der Verdacht auf ein chronisches Fatigue-Syndrom, dann müssen andere Erkrankungen mit ähnlichen Symptomen ausgeschlossen werden. Hierzu gehören unter anderem [1, 16, 17]:

• rheumatologische Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Psoriasisarthritis)
• endokrine Störungen (z. B. Diabetes mellitus, Morbus Addison, Über- oder Unterfunktion der Nieren, Hashimoto-Thyreoiditis)
• neurologische Erkrankungen (Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, multiple Sklerose)
• psychische Erkrankungen (z. B. Depression, Schizophrenie), Burn-out
• chronische Infektionen (z. B. Tuberkulose, HI-Viren)
• schwere Schlafstörungen
• Eisen-Mangel, Vitamin-B₁₂-Mangel, Anämie
• Fibromyalgie
• Endometriose
• Niereninsuffizienz
• Herzinsuffizienz
• COPD oder andere schwere Lungenkrankheiten
• maligne Erkrankungen (Tumorfatigue, s. Beitrag „Fatigue – Dauerbegleiter einer Tumorerkrankung: Unterschätzt, unterdiagnostiziert, untertherapiert“ auf S. 40 in dieser Ausgabe der DAZ).

Bestimmte Arzneimittel, z. B. Antidepressiva, können als Nebenwirkung eine Fatigue zur Folge haben und sind daher ebenfalls für die Differenzialdiagnose relevant [1]. Einige der oben aufgeführten Erkrankungen können auch als Komorbiditäten von ME/CFS auftreten und schließen somit die Diagnose eines chronischen Fatigue-Syndroms nicht aus, darunter beispielsweise die Hashimoto-Thyreoiditis oder die Fibromyalgie [1]. Während zur direkten Bestimmung eines ME/CFS (noch) keine Tests existieren, werden im Rahmen der Differenzialdiagnostik Laboruntersuchungen durchgeführt wie etwa die Bestimmung von Entzündungsparametern, des Eisen-Spiegels und der Leber- oder Schilddrüsenwerte [16]. Auch immunologische Analysen wie die Ermittlung von Autoantikörpern können hier sinnvoll sein [16].

Welche Behandlungsansätze gibt es aktuell?

Aktuell hat sich noch keine kausale Therapie etabliert, mit der sich ein chronisches Fatigue-Syndrom heilen lässt. Daher können derzeit nur die einzelnen Symptome der Erkrankung durch entsprechende Maßnahmen behandelt werden. Hierzu werden unter anderem folgende Wirkstoffe eingesetzt [1, 12]:

• Ivabradin, Pyridostigmin oder Fludrocortison (orthostatische Intoleranz)
• Melatonin (Schlafstörungen)
• Analgetika, bei starken Schmerzen multimodale Schmerztherapie, eventuell Einsatz von Pregabalin (Schmerzen)
• Antidepressiva, z. B. Fluoxetin (Depression)
• Antiinfektiva, z. B. Aciclovir, Valaciclovir (Infektionen)
• Lorazepam (Kurzzeitbehandlung schwerer Schübe)
• Hormonsubstitution bei Mangelzuständen

Neben der medikamentösen Symptomlinderung ist ein vorausschauendes Energiemanagement (Pacing) eine weitere wichtige Säule der Therapie beim ME/CFS [1]. Pacing be­deutet, dass die Betroffenen sich selbst „das richtige Tempo vorgeben“, das heißt ihre eigenen Belastungsgrenzen nicht überschreiten, ausreichend Ruhepausen einplanen und körperliche bzw. kognitive Aktivitäten nur so weit steigern, dass es zu keiner Belastungsintoleranz kommt [1]. Die dritte Säule bei der Behandlung eines chronischen Fatigue-Syndroms ist Stresskontrolle (Coping) und psychosoziale Unterstützung. Hierbei können Entspannungstechniken helfen ebenso wie Maßnahmen, mit denen sich die sensorische Belastung minimieren lässt, wie z. B. Gehörschutz, Sonnenbrille, Bildschirmfilter, Schlafmaske. Sportliche Aktivitäten sind hingegen keine Therapieoption, da es durch die körperliche Anstrengung zu einer Exazerbation der Erkrankung kommen kann und sich dann der Zustand der Patientin bzw. des Patienten verschlechtert. Um die Betroffenen psychisch zu unterstützen, ist eine gute Arzt-Patienten-Beziehung von großer Bedeutung. Die Teilnahme an Selbsthilfegruppen kann dazu beitragen, der sozialen Isolation entgegenzuwirken [1].

Welche Therapien werden derzeit erforscht?

Aktuell werden unterschiedliche Behandlungsoptionen untersucht, um das chronische Fatigue-Syndrom nicht nur symptomatisch, sondern auch kausal bekämpfen zu können. Hierzu gehören unter anderem die nachfolgend beschriebenen Therapieansätze.

Rintatolimod
Die Substanz aktiviert den Toll-like-Rezeptor 3 und hat dadurch letztlich eine immunmodulierende bzw. antivirale Wirkung. Dass bei einem chronischen Fatigue-Syndrom die Betroffenen von einer Behandlung profitieren können, zeigen die Daten einer Phase-III-Studie [18]. In diese wurden ME/CFS-Patientinnen und -Patienten eingeschlossen, von denen nach einer Randomisierung im Verhältnis 1 : 1 die eine Hälfte über einen Zeitraum von 40 Wochen Rintatolimod (400 mg, zweimal wöchentlich) erhielt und die andere Hälfte stattdessen Placebo. Die Auswertung der Daten von insgesamt 208 Studienteilnehmerinnen und -teilnehmern ergab, dass in der Rintatolimod-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine signifikante Verbesserung der Belastungstoleranz um 21,3 Prozentpunkte (p = 0,047) im objektiven Laufbandtest erreicht werden konnte. Rintatolimod ist in Argentinien zur Behandlung des ME/CFS zugelassen, besitzt für diese Indikation bislang jedoch noch keine Zulassung in Europa oder in den USA [19].

BC 007
Ein vielversprechender neuartiger Behandlungsansatz für das chronische Fatigue-Syndrom ist BC 007. Hierbei handelt es sich um ein DNA-Aptamer, also ein kurzes einzelsträngiges DNA-Molekül, das über seine 3-D-Struktur spezifisch an Autoantikörper binden kann, die gegen G-Protein-gekoppelte Rezeptoren gerichtet sind [20]. Ein erster Heilversuch mit BC 007 wurde von Dr. Bettina Hohberger, Universitätsklinikum Erlangen, an einer Patientin mit lange bekanntem ME/CFS durchgeführt. Dabei besserte sich der Zustand der Patientin über mehrere Monate kontinuierlich und Symptome wie brain fog, Geräusch- und Lichtempfindlichkeit sowie Fatigue, Muskelschwäche und orthostatische Intoleranz nahmen ab. Nun soll das Medikament im Rahmen einer Studie untersucht werden [21].

Weitere medikamentöse Therapieansätze
Daneben werden aktuell auch noch andere Substanzen auf ihre Eignung zur Behandlung eines chronischen Fatigue-Syndroms getestet. Hierzu gehören beispielsweise CT38, ein Agonist des CRF-Rezeptors 2 (CRFR2), der den beim ME/CFS bereits überstimulierten CRFR2-Signalweg weiter stimulieren soll, um so schließlich ein „Reset“ und damit eine Normalisierung dieses Signalwegs zu erreichen. Bei Patientinnen und Patienten mit ME/CFS konnten durch eine Therapie mit CT38 Verbesserungen des 28-Tage-Gesamtsymptom-Scores und des funktionellen Status erreicht werden [22]. Der gegen das Oberflächenantigen CD-20 gerich­tete Antikörper Rituximab, dessen Einsatz zur Entfernung (Depletion) der B-Zellen aus dem Körper führt, wurde ebenfalls an Patientinnen und Patienten mit chronischem Fatigue-Syndrom untersucht. Dabei waren die Ergebnisse widersprüchlich: Während in den beiden ersten Studien Verbesserungen bei Fatigue-assoziierten Symptomen gefunden wurden, konnte dies in der neuesten Studie nicht bestätigt werden [23]. Auch Pyridostigmin − ein indirektes Parasympathomimetikum, das als Cholinesterase-Hemmstoff wirkt – wurde an Patientinnen und Patienten mit chronischem Fatigue-Syndrom getestet [24]. Dabei gingen die Autoren der Studie von der Vermutung aus, dass der akuten Belastungsintoleranz bei ME/CFS eine behandelbare neurovaskuläre Dysregulation zugrunde liegt. Durch die Therapie mit Pyridostigmin konnte im Rahmen der Studie eine Erhöhung des Herzzeitvolumens und des rechtsventrikulären Fülldrucks und damit eine Verbesserung der maximalen Sauerstoffaufnahme erreicht werden.

Das chronische Fatigue-Syndrom stellt für die Patientinnen und Patienten eine große Belastung dar und schränkt die Lebensqualität in vielen Fällen massiv ein. So haben Studien bei Menschen mit ME/CFS die niedrigste gesundheitsbezogene Lebensqualität im Vergleich zu anderen chronischen Erkrankungen gemessen (Abb. 3) [25].
 

Auch was die Anzahl der verlorenen bzw. beeinträchtigten Lebensjahre betrifft, liegt das ME/CFS noch vor Erkrankungen wie multiple Sklerose, Parkinson, Epilepsie, rheuma­toide Arthritis oder einer HIV-Infektion [25]. Der Krankheitsverlauf bzw. die Prognose beim chronischen Fatigue-Syndrom wurden im Rahmen einer Auswertung von 14 Studien untersucht [26]. Dabei verglichen die Autoren den Status der Patientinnen und Patienten zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung und zu den Nachfolgeuntersuchungen, die – je nach Studie – bis zu mehrere Jahre später stattfanden. Während des Untersuchungszeitraums wurden keine systematischen medizinischen oder psychologischen Maßnahmen durchgeführt. Im Ergebnis erholten sich 0 bis 31% (im Median 5%) vollständig und 8 bis 63% (im Median 39,5%) teilweise von ihrer Erkrankung. Eine Rückkehr ins Berufsleben war in den drei Studien, die diese Frage untersucht hatten, zum Zeitpunkt der Nachfolgeuntersuchung bei 8 bis 30% der Betroffenen möglich. Eine vollständige Genesung von unbehandeltem ME/CFS ist demnach selten. Die Prognose für eine Besserung der Symptome fällt hingegen günstiger aus, zumal hier durch therapeutische Maßnahmen noch ein Optimierungspotenzial besteht. |