Ausweg Aut-simile-Austausch

Lieferengpässe sind für die deutschen Apotheken nichts Neues und gehören schon seit Jahren zum Alltag. Die Ur­sachen hierfür sind vielfältig und hinlänglich bekannt. Befördert durch die Globalisierung und den Kostendruck im Gesundheitssystem konzentriert sich die Herstellung von Wirkstoffen zunehmend in wenigen Fabriken, oft in China und Indien. Die international abgestimmten Produktionsabläufe sind eng getaktet, sodass die Lieferketten durch unvorhergesehene Ereignisse leicht abreißen können, so wie im letzten Winter: Nach dem Ende von fast drei Jahren Pandemie mit Hygienebestimmungen und Maske schnellten in dieser Saison die Infektionen mit einer Wucht in die Höhe, mit der die Hersteller nicht Schritt halten konnten. Ins Auge dieses Sturms geraten sind die Antibiotika Penicillin, Amoxicillin und Amoxicillin/Clavulansäure, insbesondere die Trockensäfte für Kinder. Die Krise hat sich aufgrund der gestiegenen Nachfrage nach Alternativen aber längst auf weitere antimikrobielle Wirkstoffe ausgeweitet, wie die Lieferengpass-Datenbank des BfArM zeigt (siehe Tab. 1).

Der Gesetzgeber hat deshalb die im Rahmen der in der Corona-Pandemie beschlossenen vereinfachten Abgaberegeln bis Ende Juli 2023 verlängert. Laut diesen Bestimmungen darf ohne Rücksprache des Arztes nicht nur von der Packungsgröße, Wirkstärke und Packungszahl abgewichen werden (ohne die Gesamtwirkstoffmenge zu überschreiten), sondern dürfen nach Arztrücksprache auch pharmakologisch-therapeutisch gleichwertige Arzneimittel abgegeben werden, wenn wirkstoffgleiche Alternativen nicht verfügbar sind.

Aut simile, aber wie?

Dieser Aut-simile-Austausch ist oft der letzte Rettungs­anker, wenn kein wirkstoffgleiches Antibiotikum verfügbar ist. Aber was bedeutet im Zusammenhang einer antibiotischen Therapie überhaupt „pharmakologisch-therapeutisch gleichwertig“? Oder anders gefragt, welche verfügbaren antimikrobiellen Alternativen kann man dem verordneten Arzt im Gespräch zielgerichtet vorschlagen? In die Antwort spielen verschiedene Überlegungen mit hinein, zentral dabei das Wirkspektrum der Substanzen. Antibiotika werden oftmals kalkuliert eingesetzt: Aufgrund des klinischen Bildes rechnen die Ärzte mit bestimmten Erregern und leiten eine entsprechende Therapie ein. Weiterhin müssen mögliche Resistenzen, Wechselwirkungen und die Pharmakokinetik beachtet werden. Auch individuelle Patientenparameter wie z. B. das Alter fließen in die Entscheidung ein.

Auf die Indikation kommt es an

Wenn ein Antibiotikum ausgetauscht werden muss, sollte zuerst geklärt werden, für welche Indikation es überhaupt eingesetzt wird, um geeignete kalkulierte Alternativen zu identifizieren (s. Tab. 2). Hilfestellung hierfür geben z. B. die Empfehlungen für alternative kalkulierte orale Antibiotikatherapien des Berufsverbands der Kinder- und Jugendärzte e. V., der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e. V. und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie e. V. [1] sowie die Äquivalenzdosistabellen der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker [2] und natürlich die entsprechenden Therapieleitlinien.

Leidet der Betroffene z. B. an Halsschmerzen, sind oft Viren schuld. Nur in 20% der Fälle stecken hinter den akuten Tonsillopharyngitiden bakterielle Infektionen, in der Regel beta-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A. Gegen die grampositiven Streptokokken wird in erster Linie sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern für fünf bis sieben Tage orales Penicillin V eingesetzt, da es aufgrund seines schmalen Wirkspektrums das geringste Schadpotenzial hat [3]. Generell unterscheiden sich Penicilline, Cephalosporine, Makrolide und Sulfonamide aber nicht in ihrer klinischen Wirksamkeit, sodass sie mögliche Alternativen darstellen [3]. Für Erwachsene kommen vor allem Cephalosporine der ersten oder zweiten Generation (z. B. Cefadroxil, Cefuroxim), Makrolide oder Clindamycin infrage [2]. Gegen Makrolide können die Streptokokken allerdings resistent sein. Gerade nach Auslandsaufenthalten in Süd- oder Osteuropa sind diese deshalb nicht indiziert [4]. In der Pädiatrie sollten Alternativen in dieser Reihenfolge berücksichtigt werden: Amoxicillin > Clindamycin > Cefadroxil/Cefaclor > Erythromycin/ Clarithromycin > Doxycyclin (bei über Achtjährigen) [1].

Die Mittelohrentzündung (akute Otitis media) betrifft in erster Linie Kinder, kann aber auch bei Erwachsenen vorkommen. Die Infektion tritt meist im Zusammenhang mit Infekten der oberen Atemwege auf. Zu den wichtigsten Erregern einer bakteriellen Superinfektion gehören Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae und Moraxella catarrhalis [5]. Die Erreger werden von den Aminopenicillinen gut abgedeckt. Mittel der Wahl bei Erwachsenen und Kindern ist deshalb Amoxicillin. Ersetzt werden kann das Antibiotikum bei Kindern und Erwachsenen aber auch durch Amoxicillin/Clavulansäure, oral verfügbare Cephalosporine der ersten und zweiten Generation, die Makrolide Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin und Azithromycin sowie Cotrimoxazol und Doxycyclin (ab acht Jahren) (in dieser Reihenfolge) [1, 6]. Streptokokken sind gegen Makrolide jedoch zunehmend resistent, auch gegen Haemophilus influenzae wirken diese nur eingeschränkt [1].

Ähnliche Keime spielen außerdem eine Rolle, wenn sich eine virale Entzündung der Nasennebenhöhlen zur akuten bakteriellen (Rhino-)Sinusitis entwickelt [7]. Dementsprechend ist auch das Behandlungsspektrum ähnlich der Otitis media. Zusätzliche Therapieoptionen für Erwachsene stellen in dieser Indikation außerdem Cefpodoxim und Clindamycin dar [6].

Ambulant erworbene Pneumonien werden häufig von Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae oder Staphylococcus aureus hervorgerufen [8]. Bei bakteriell hervorgerufenen Lungenentzündungen, die auch in den öffentlichen Apotheken eine Rolle spielen, also bei den leichtgradigen Pneumonien, wird des Aufwands und der teils geringen Aussagekraft wegen aber meist auf eine Erreger­diagnostik verzichtet. Üblicherweise erfolgt die Therapie für Erwachsene und Kinder kalkuliert mit Amoxicillin, bei Erwachsenen mit vorhandenen Komorbiditäten auch in der Kombination mit Clavulansäure [8, 9]. Wurde doch ein Erregernachweis durchgeführt, kann bei einem positiven Befund auf S. pneumoniae auch Penicillin V eingesetzt werden, da der Keim wenig resistent gegen Penicillin ist. Alternativen für Erwachsene bilden die Fluorchinolone Moxifloxacin und Levofloxacin, Makrolide sowie Doxycyclin [8]. Kinder können bei Lieferengpässen mit Amoxicillin/Clavulansäure > oral verfügbaren Cephalosporinen der ersten und zweiten Generation > Makroliden > Cotrimoxazol und Doxycyclin (ab acht Jahren) versorgt werden [1].

In der letzten Zeit werden auch wieder häufiger Keuchhusten-Fälle beobachtet. Die Krankheit wird durch das Bakterium Bordetella pertussis hervorgerufen und kann bei ungeimpften Kindern ausbrechen. Auch einst geimpfte Erwachsene können erkranken, wenn sie ihre Impfung nicht auffrischen lassen, denn der Impfschutz lässt mit der Zeit nach [10]. Eine antibiotische Therapie ergibt nur in der akuten exsudativen Krankheitsphase Sinn, das heißt in den ersten zehn Tagen. Mittel der Wahl sind dann Makrolide [10]. Als Alternative kommt sowohl für Erwachsene als auch für Kinder Cotrimoxazol infrage [2].

Blasenentzündungen zählen zu den weiteren häufigen Indikationen einer antibiotischen Therapie bei Erwachsenen und Kindern. Im Gegensatz zu vielen der oben genannten Beispielen werden sie in der überwiegenden Zahl von (aus der Darmflora stammenden) Bakterien hervorgerufen, Infektionen mit Viren oder Pilzen sind selten. Meist werden die Infektionen von Escherichia coli oder Enterobakterien wie Klebsiella oder Proteus ausgelöst [11]. Erfordert die Zystitis eine Behandlung mit Antibiotika, stehen bei Erwachsenen mehrere Wirkstoffe zur Erstlinientherapie zur Ver­fügung, die die wesentlichen Keime erfassen und das Schadpotenzial gleichzeitig gering halten. Bei Frauen zählen hierzu Fosfomycin-Trometamol, Nitrofurantoin, Nitroxolin, Pivmecillinam und, wenn es die lokale Resistenzsituation erlaubt (< 20% der lokalen Stämme resistent), auch Trimethoprim [11]. Die lokale Resistenzlage kann z. B. über die Antibiotika-Resistenz-Surveillance-Datenbank (ARS) des RKI abgefragt werden (ars.rki.de). Für Männer kommen vor allem Nitrofurantoin und Pivmecillinam infrage. Mögliche Alternativantibiotika, die bei Lieferengpässen für Erwachsene eingesetzt werden können, sind außerdem Cefpodoxim, Fluorchinolone wie Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin und Cotrimoxazol. Schwangere können neben Fosfomycin und Pivmecillinam auch mit Cephalosporinen therapiert werden, z. B. Cefpodoxim [11]. Kinder sollen in erster Linie mit Trimethoprim behandelt werden, können bei Engpässen aber auch auf Nitrofurantoin, Cefaclor, Cefuroxim, Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Ampicillin/Sulbactam oder Ciprofloxacin umgestellt werden. Ab zwölf Jahren stellt außerdem Fosfomycin-Trometamol eine Behandlungsalternative dar [1].

Passt das Antibiotikum zum Patienten?

Ist ein für die Indikation passendes und verfügbares Antibiotikum gefunden, muss dann überprüft werden, ob sich das Medikament auch für den Patienten eignet. Zum Beispiel kann bereits das Alter mögliche Alternativmittel ausschließen. Doxycyclin ist erst für Patienten älter als acht Jahre geeignet – und dann auch nur, wenn keine andere Alternativen verfügbar sind, da es sonst zu irreversiblen Zahnverfärbungen führen kann. Fluorchinolone auf der anderen Seite sollten bei Älteren (> 80 Jahre) nur zurückhaltend eingesetzt werden, da bei ihnen das Risiko für eine Fluorchinolon-assoziierte Tendinitis oder Sehnenruptur gesteigert ist. Auch die Komorbiditäten der Patienten sollten abgeklopft werden. Der Klassiker ist die QT-Zeit-Verlängerung, die entweder angeboren sein oder als Nebenwirkung von Arzneimitteln (tricyclische Antidepressiva, Antiarrhythmika) auftreten kann. Makrolide und Fluorchinolone verlängern die QT-Dauer und sollten in diesem Kontext mit Vorsicht eingesetzt oder besser gemieden werden. Weitere wichtige Parameter sind mögliche Unverträglichkeiten und die Nierenfunktion. Zusätzlich sollte ein Blick auf die Komedikation geworfen werden, denn Antibiotika interagieren mit zahlreichen Arzneistoffen. Hier ragen insbesondere die Makrolide heraus, die als CYP3A4-Inhibitoren in die Verstoffwechselung zahlreicher Wirkstoffe eingreifen. Statine, die z. B. von diesem Cytochrom metabolisiert werden, müssen während einer antibiotischen Therapie mit Makroliden deshalb abgesetzt werden, da das Risiko für Rhabdomyolysen erhöht ist. Gleichzeitig sind die Makrolide auch selbst CYP3A4-­Substrat, sodass Auswirkungen anderer Arzneimittel auf deren Konzentration ebenso beachtet werden müssen. Ein Blick in die Fachinformation hilft, im Einzelfall die richtige Entscheidung zu treffen.

Werden lediglich Darreichungsformen bzw. Präparate mit unterschiedlichen Dosierungen ausgetauscht, muss besonders auf die Dosierung geachtet werden. Bei der Umrechnung der Dosen können häufig Fehler passieren. Wird darüber hinaus zwischen retardierten und unretardierten Darreichungsformen gewechselt, muss zusätzlich auch das Dosierungsintervall angepasst werden. Sind für Kinder gar keine Suspensionen oder Granulate erhältlich, können Tabletten off label auch zu Suspensionen verarbeitet werden [1]. Zum Beispiel können die Eltern die Tabletten zerkleinern und in Nahrungsmitteln wie Apfelmus oder Pudding suspendieren, um den bitteren Geschmack zu maskieren. Für Retardtabletten besteht diese Möglichkeit nicht (z. B. Clarithromycin, Klacid Uno). Zusätzlich ist darauf zu achten, dass die Person, die die Tablette zerkleinert, nicht allergisch auf das Antibiotikum reagiert.

Doch bevor ein Antibiotikum ausgetauscht wird, sollte man auch noch einmal hinterfragen, ob dessen Einsatz überhaupt gerechtfertigt ist. Denn in vielen Fällen werden Infektionen von Viren verursacht, und ein Antibiotikum ist gar nicht indiziert – wird aber trotzdem verschrieben. Trotz rückläufiger Verordnungen von Antibiotika ein immer noch relevantes Problem, wie der Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte, die Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin in Deutschland und die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie in einer gemeinsamen Stellungnahme feststellen [12]. Werden solche Verordnungen vermieden, spart das nicht nur Antibiotika, sondern verlangsamt auch die Entwicklung von Resistenzen. Gerade jetzt lohnt also ein Blick in die Leitlinien, um auch die nicht-antibiotischen Behandlungsstrategien zu verinnerlichen. Dass z. B. bei der Influenza oder dem respiratorischen Synzytial-Virus (RS-Virus) keine antibiotische Therapie indiziert ist, sollte jedem klar sein. Aber auch bei akuten Mittelohrentzündungen, Sinusitiden, Blasenentzündungen und Halsschmerzen muss nicht sofort zum Antibiotikum gegriffen werden, selbst ambulant erworbene Pneumonien sind im Kindesalter häufig viraler Genese. Ein Überblick über symptomatische Therapien und wann diese einer antimikrobiellen Behandlung vorzuziehen sind, liefert Tabelle 3. Auch das Delayed Prescribing kann zum Einsparen von Antibiotika beitragen: Das Rezept wird beim Arztbesuch ausgestellt, darf aber nur eingelöst bzw. abgeholt werden, wenn die Symptome über mehrere Tage persistieren oder sich verschlechtern.

Netzwerke verbessern

Mit dem Frühling naht zwar das Ende der Infektwelle, doch bis es so weit ist, werden noch einige Antibiotika ausgetauscht werden müssen. Selbst wenn sich so die Versorgung der Patienten sichern lässt, darf nicht vergessen werden, dass der Austausch nur eine Notlösung bleiben darf. Durch den vermehrten Einsatz von Alternativantibiotika mit einem breiteren Wirkspektrum (z. B. Makrolide, Fluorchinolone und Cephalosporine) wird deren Resistenzentwicklung Vorschub geleistet. Diese Wirkstoffe sollten zwecks Resistenzvermeidung laut WHO-Aware-Antibiotikaklassifikation eigentlich zurückhaltend eingesetzt werden. Doch was bleibt, wenn selbst diese Alternativen nicht beschafft werden können? Auf Reserveantibiotika zurückzugreifen, sei nur die letzte aller Optionen, so Dr. Tanja Brunnert vom Berufsverband der Kinder- und Jugendärzte e. V. Auch eine stationäre Behandlung sei letztlich keine Option für ambulant behandelbare Krankheiten. Sie wünscht sich, dass Apotheker und Ärzte ihre Netzwerke verbessern, denn die Kenntnis über das Vorhandene erleichtere den Ärzten die Verschreibung. |