„Kleiner Unterschied“

Der physiologische oder nozizeptive Schmerz ist eine unangenehme Sinneswahrnehmung, die den Körper über schädigende Einflüsse informieren und vor Dauerschäden schützen soll. Der Schmerz veranlasst zu einer Reaktion, zum Beispiel wenn eine Person ihre Hand auf eine heiße Herdplatte legt und diese innerhalb von Sekunden reflexartig zurückzieht. Während einer Heilungsphase ist der Schmerz ein Symptom der Gewebeschädigung, die durch Verletzung oder Erkrankung ausgelöst wurde. Er unterstützt einen vorsichtigen Umgang mit den verletzten Körperbereichen und verhindert so eine erneute Verletzung.

Durch Aktivierung von Schmerzrezeptoren, den sogenannten Nozizeptoren, entsteht die Sinneswahrnehmung Schmerz. Diese Rezeptoren brauchen relativ starke Reize, um erregt zu werden. Durch Schmerzmediatoren, zum Beispiel Prostaglandine, Serotonin, Bradykinin, Veränderungen des pH-Werts oder der Elektrolytkonzentration und Sauerstoff-Mangel, kann die Erregbarkeit der Schmerzrezeptoren erhöht werden. Diese Mediatoren setzen also die Reizschwelle der Schmerzrezeptoren und damit ihre Empfindlichkeit herab. Der Schmerzimpuls wird über sensible Nervenbahnen über das Rückenmark zum Gehirn geleitet, wo er bewertet und lokalisiert wird. Die Qualität der Schmerzwahrnehmung ist stark von psychischen Faktoren abhängig und wird individuell verschieden empfunden.

Vom physiologischen Schmerz abzugrenzen ist der neuro­pathische Schmerz, der auf die Schädigung des Nerven­systems zurückgeht, Beispiele sind die Postzoster-Neuralgie nach einer Gürtelrose, die Trigeminusneuralgie und die diabetische Neuropathie.

Wenn der Schmerz über längere Zeit bestehen bleibt und die Ursache entweder unbekannt oder nicht bzw. nur unzureichend behandelbar ist, entstehen chronische Schmerzen. Der Schmerz wird selbst zur Krankheit. Werden chronische Schmerzen unzureichend behandelt, kann ein „Schmerzgedächtnis“ entstehen, das heißt der Körper „erlernt“ den Schmerz. Dadurch wird die Schmerzschwelle herabgesetzt und die Schmerzen werden als stärker und länger andauernd empfunden. Um das zu verhindern, ist bei bestimmten Schmerzen eine ausreichende und rechtzeitige Schmerz­therapie notwendig.

Schmerzen sind bei Frauen anders

Grundlegende Abläufe beim Schmerzgeschehen sind nach derzeitigem Stand des Wissens bei allen Menschen gleich. Neuere Untersuchungen zeigen jedoch, dass die Schmerzempfindung, das Auftreten bestimmter mit Schmerzen verbundener Krankheiten und auch die Wirkung von bestimmten Analgetika unter anderem durch das Geschlecht beeinflusst werden.

Frauen leiden häufiger unter chronischen Schmerzen oder Krankheiten, die mit Schmerz assoziiert sind, als Männer. Dazu zählen zum Beispiel Migräne, Fibromyalgie, rheumatoider Arthritis, Osteoporose und andere Kopf-, Muskel- und Gelenk­schmerzen. Die Schmerzen werden als intensiver und länger andauernd empfunden. Frauen sind nach experimentellen Untersuchungen schmerzempfindlicher. So schätzen sie die Schmerzintensität beim Verabreichen eines identischen Hitze- oder Druckreizes höher ein als Männer oder halten den Schmerz weniger lange aus.

Arzneimittelprüfungen wurden an Männern durchgeführt

Dass sich bei Frauen und Männern Resorption, Verteilung, Metabolismus und Ausscheidung von Arzneimitteln unterscheiden können, ist seit Längerem bekannt. Dennoch wurde erst 2004 in der zwölften Änderung des Arzneimittelgesetzes mit der Aktualisierung der GCP-Verordnung (GCP = Good Clinical Practice) festgelegt, dass im Rahmen der klinischen Prüfung die Verteilung der Geschlechter so zu wählen ist, dass die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels einschließlich einer eventuell unterschiedlichen Wirkungsweise bei Frauen und Männern nachgewiesen werden kann. Das gilt für alle neu zugelassenen Arzneimittel. Vorher wurden Arzneimittel jahrzehntelang fast ausschließlich an Männern geprüft. Ursache dafür war der Contergan-Skandal in den Sechzigerjahren, bei dem schwere Fehlbildungen an Neugeborenen durch das als Beruhigungs- und Schlaf­mittel verwendete Thalidomid auftraten. Um ungeborene Kinder zu schützen, wurden als Reaktion auf diese Tragödie Frauen im gebärfähigen Alter von klinischen Studien ausgeschlossen. Für die Forschung war die Beschränkung auf überwiegend männliche Studienteilnehmer eine Vereinfachung. Der Monatszyklus, die Einnahme von hormonhaltigen Kontrazeptiva, eine Schwangerschaft oder die Wechseljahre verursachen starke Hormonschwankungen im weiblichen Körper. Diese können die Arzneimittelwirkung beeinflussen und erschweren die Auswertung der in klinischen Studien erfassten Daten. Aus den gleichen Gründen wurden auch fast nur männliche Versuchstiere für die präklinischen Studien verwendet. Die Ergebnisse der Studien wurden dann einfach auf Frauen über­tragen. Folglich hatten und haben Frauen bei der Einnahme von Arzneimitteln grundsätzlich ein höheres Neben­wirkungsrisiko. Denn nicht nur der Hormonspiegel unterscheidet sich, sondern z. B. auch die genetische Ausstattung, der Körperbau, der Körperfettanteil und die Schmerzsensibilität.

Unterschiede gibt es auch bei Tieren

Tierversuche zeigen, dass für die Aktivierung der Weiterleitung von Schmerzsignalen vom Rückenmark ans Gehirn bei männlichen und weiblichen Mäusen unterschiedliche Immunzellen verantwortlich sind. Bei männlichen Mäusen sind es sogenannte Mikroglia (auch Hortega-Zellen, die kleinsten Gliazellen, die zu den Immunzellen des zentralen Nervensystems gehören), die die Erregbarkeit der sensiblen Nervenfasern erhöhen. Bei weiblichen Tieren erfüllen dagegen bestimmte T-Lymphozyten diese Aufgabe. Möglicherweise wird dieser unterschiedliche Signalweg durch die Testosteron-Konzentration beeinflusst. Denn werden weibliche Mäuse mit Testosteron behandelt, dann wird auch bei ihnen die Schmerzleitung über die Mikroglia beeinflusst. Umgekehrt wechseln kastrierte männliche Mäuse auf den T-Lympho­zyten-Signalweg. Werden sie mit Testosteron behandelt, sind wieder die Mikroglia verantwortlich. In anderen Tierversuchen an Mäusen wurde festgestellt, dass der Toll-like-Rezeptor-4 (TLR-4) im Rückenmark unter Einfluss von Testosteron eine gesteigerte Schmerzempfindlichkeit bei entzündlichen und neuropathischen Prozessen verursacht. Eine Aktivierung des Rezeptors bei weiblichen Mäusen hatte keinen schmerzverstärkenden Effekt. Aufgrund dieses Geschlechtsdimorphismus sollten bei der Unter­suchung von Schmerzen Schlussfolgerungen, die auf männlichen Mäusen basieren, nicht automatisch auf weibliche Tiere übertragen werden.

Bei schwangeren Mäusen und Ratten ist eine verminderte Schmerzempfindlichkeit feststellbar. In Versuchen an Mäusen wurde beobachtet, dass möglicherweise Opioid-Rezeptoren dafür verantwortlich sind. Diese verstärkte Schmerz­linderung wird durch bestimmte T-Lymphozyten aktiviert. Analog bemerken Frauen, die an einer chronischen Schmerzerkrankung wie zum Beispiel Migräne leiden, oft einen deutlichen Rückgang der Beschwerden. Dafür scheinen unter anderem die hormonellen Veränderungen in der Schwangerschaft verantwortlich zu sein. Auch bei Menschen scheinen Immunzellen abhängig vom Geschlecht eine unterschiedliche Wirkung auf die Entstehung chronischer Schmerzen und Entzündungen zu haben. Eine Untersuchung an Krebskranken mit Metastasen in der Wirbelsäule zeigte, dass bei Männern die Schmerzverstärkung durch Makrophagen verursacht wurde. Bei Frauen waren stattdessen die Nervenzellen selbst und ein Peptid, dass das Wachstum der Nervenzellen beeinflusst, verantwortlich.

Hormone beeinflussen Schmerzen

Seit Längeren wird angenommen, dass Estrogene und Gestagene Schmerzempfindlichkeit und Schmerzverarbeitung beeinflussen. Diese Wirkung ist offenbar abhängig von der Konzentration der Hormone.

Die Entstehung von Migräneanfällen wird maßgeblich durch das Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) beeinflusst, das stark gefäßerweiternd wirkt. Hohe Konzentrationen können eine Migräne auslösen. Ein weiterer Faktor sind offenbar die weiblichen Geschlechtshormone, vor allem das Estrogen, da Frauen deutlich häufiger als Männer unter Migräne leiden. Migräneattacken treten bei vielen Frauen im Zusammenhang mit der Menstruation auf und auch in den Wechseljahren sind sie oft schwer betroffen. In beiden Phasen schwanken die Hormonspiegel. In der Schwangerschaft dagegen sinkt oft die Häufigkeit der Attacken oder die Anfälle verschwinden ganz. In einer aktuellen Studie wurden Hinweise darauf gefunden, dass sinkende Estrogen-Konzentrationen den CGRP-Spiegel steigen lassen. Daher kann bei manchen Frauen die Migräne durch die Einnahme hormoneller Kontra­zeptiva gebessert werden. Auch mit dem Abschluss der Wechseljahre nimmt bei vielen Frauen die Zahl der Migräneattacken ab. Allerdings sind Hormonschwankungen nicht der alleinige Auslöser, da sie bei manchen Frauen keinen Einfluss auf die Migränesymptome haben.

Frauen in den Wechseljahren sind häufiger von Gelenkschmerzen betroffen. Wenn andere Ursachen wie entzündliche oder degenerative Erkrankungen ausgeschlossen sind, könnten die Beschwerden auch mit einem sinkenden Estrogen-Spiegel zusammenhängen. Darauf deutet zum einen, dass eine Hormontherapie die Beschwerden lindern, und zum anderen, dass deren plötzliches Absetzen Gelenkbeschwerden auslösen kann.

Das prämenstruelle Syndrom (PMS) tritt in der zweiten Zyklushälfte auf und endet meist mit dem Beginn der Menstruation. Vermutlich wird es durch ein Ungleichgewicht von Estrogen und Progesteron verursacht, das verschiedene Neurotransmitter im Zentralnervensystem beeinflusst. Es können physische und psychische Symptome wie Brustspannungen, Kopf-, Rücken- oder Unterleibsschmerzen, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, Reizbarkeit, Wassereinlagerungen oder Heißhunger auftreten. Auch die Dysmenorrhoe, die schmerzhafte Regelblutung, ist eine hormonabhängige Erkrankung. In beiden Fällen sollte eine Gynäkologin aufgesucht werden, um andere Erkrankungen auszuschließen. Gegen die Schmerzsymptomatik werden in der Regel nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) wie Ibuprofen oder das länger wirkende Naproxen eingesetzt. Bei krampfartigen Beschwerden ist Butylscopolamin geeignet. Bei der Einnahme der Schmerzmittel sollten die Altersbeschränkungen, die Tagesdosen und die Zahl der Tage, an denen die Analgetika nacheinander eingenommen werden dürfen, beachtet werden. Die Einnahme sollte maximal an zehn Tagen im Monat erfolgen. Pflanzliche Arzneimittel, die alternativ möglich sind, wirken nicht sofort, sie müssen über mehrere Zyklen eingenommen werden. Arzneimitteln mit Mönchspfefferfrucht-Extrakten (z. B. in Agnolyt^® Kapseln, Agnucaston^® Filmtabletten) bescheinigt die European Medicines Agency (EMA) den Status „well-established Use“ zur Linderung des prämenstruellen Syndroms. Die Beurteilung zur Therapie von Beschwerden während der Periode ist noch in Vorbereitung. Schafgarbenkraut (z. B. in KadeZyklus^® bei Krämpfen) ist nach HPMC-Monographie traditionell zur Behandlung krampfartiger Menstruationsbeschwerden geeignet.

Eine Endometriose ist das Vorkommen von Gebärmutterschleimhaut (Endometrium) außerhalb der Gebärmutter­höhle, z. B. in der Uterusmuskulatur, an den Eierstöcken, an der Scheide, am Bauchfell oder am Darm. Das Gewebe kann die Ursache chronischer Entzündungen sein und löst oft heftige Schmerzen vor und während der Monatsblutung aus, da die Erkrankung Estrogen-abhängig ist. Die Beschwerden werden oft fälschlich als Regelschmerzen interpretiert und es dauert häufig sehr lange, bis die richtige Diagnose gestellt wird. Wenn die Erkrankung länger andauert, können unspezifische Symptome zunehmen. Eine Endometriose ist nicht selten der Grund, warum eine Frau nicht schwanger werden kann. Denn durch die chronischen Entzündungen bilden sich Verklebungen im Gewebe, die zum Verschluss der Eileiter führen können. Zur Therapie werden am häufigsten rein Gestagen-haltige orale Kontrazeptiva eingesetzt, die ohne Pause eingenommen werden. Dadurch baut sich die Gebärmutterschleimhaut nicht mehr auf und ab, und auch die Herde außerhalb der Gebärmutter werden „stillgelegt“. Je nach Situation können auch kombinierte orale Kontrazeptiva als Therapieversuch eingenommen werden (off-label). Sollte diese Behandlung nicht ausreichen oder nicht möglich sein, können die Endometriose-Herde operativ entfernt werden. Eine weitere Möglichkeit ist die Anwendung von Gonadotropin-­Releasing-Hormon-Analoga, die die Estrogen-Bildung fast völlig verhindern. Dabei kommt es zwar häufig zu einer Abnahme der Endometriose-Herde, doch ist wegen des hohen Osteoporose-Risikos keine Langzeittherapie möglich. Auch treten als Nebenwirkungen wegen des Estrogen-Mangels typische Wechseljahresbeschwerden wie Hitze­wallungen und Schlafstörungen auf.

Individuelle Unterschiede fallen meist mehr ins Gewicht

Die meisten Schmerzmittel wirken nach derzeitigem Stand der Forschung bei Männern und Frauen in ähnlicher Dosierung. Eine Ausnahme ist Morphin, das in Studien nach Applikation zusammen mit einem Schmerzreiz bei Männern zwar schnell wirkte, die Wirkung ließ aber auch schnell nach. Bei Frauen hielt die Wirkung dagegen deutlich länger an. Ob diese Ergebnisse für die Therapie bedeutsam sind, ist noch nicht gesichert. Denn bestehen nur geringe statistische Unterschiede bei Männern und Frauen, beispielsweise in der Verweildauer des Wirkstoffs im Blut, sind diese meist weniger relevant als die individuellen Unterschiede von Patient zu Patient. Daher ist eine auf die konkrete Person abgestimmte Therapie immer die beste Vorgehensweise. |