Inhalativa von heute und morgen

Die Lunge ist als Organ für nichts Anderes gemacht, als Gase aufzunehmen, feste Partikel jeglicher Art dürfen nicht auf diesem Weg in den Körper gelangen. Um trotzdem Arzneistoffmoleküle hineinzuschummeln, mussten Technologen seit jeher erfinderisch werden. Heute kann der Traum Wirklichkeit werden, sogar Makromoleküle wie Biologika inhalieren zu können. Aber bitte möglichst klimaneutral! Einblicke in aktuelle Entwicklungstrends gab Prof. Dr. Regina Scherließ von der Universität Kiel. Inhalativa sind beratungsintensiv und fehleranfällig, denn es gibt so viel zu beachten. Bei Dosieraerosolen muss langsam eingeatmet werden, am besten schon damit angefangen werden, bevor die Dosis ausgelöst wird. Danach Luft anhalten nicht vergessen! Eine Schrecksekunde zu viel und der meiste Wirkstoff landet im Magen. Bei Pulverin­halatoren gilt es dagegen, schnell und tief einzuatmen. Wer bei der großen Palette an Devices nicht den Überblick verlieren möchte, kann auf der Seite der Deutschen Atemwegsliga (www.atemwegsliga.de) Anleitungsfilme schauen, die auch für Patienten gemacht sind. Denn: Die richtige An­wendung ist entscheidend für den Therapieerfolg.

Simpel und digital

Um die Fehlerquote gering zu halten und die Anwendung von Inhalativa so einfach wie möglich zu gestalten, setzt die Industrie alles daran, jegliche Komplexität vom Patienten fernzuhalten. Selbstauslösende Dosieraerosole und intuitiv zu bedienende Pulverinhalatoren sind zweifelsohne einfach zu handhaben, bieten aber noch immer genügend Fallstricke, weiß Scherließ. Als Beispiel nannte sie das Präparat Ellipta^®, das bei jedem Öffnen automatisch eine Dosis freisetzt, die dann ohne weitere Schritte inhaliert werden kann. Lässt der Patient das Device jedoch aus Kontrollgründen oder Zerstreutheit auf- und zuklappen, geht jedes Mal eine Dosis verloren. Mehr Kontrolle bieten digitale Inhaler, mit denen eine ganze Reihe von Parametern dokumentiert werden können. Nicht nur die Dosisabgabe, sondern auch der Einatemstrom kann gemessen sowie Daten aufgezeichnet, ver­glichen und zu anderen Mobilgeräten übertragen werden, z. B. zum Arzt. Das unmittelbare Feedback kann sich günstig auf die Adhärenz des Patienten auswirken.

Klimaneutral und nachhaltig

Der Klimaschutz spielt eine immer größere Rolle in der Pharmazie, gerade auch bei den Inhalativa. Die früher in Dosieraerosolen enthaltenen Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) haben das Ozonloch verursacht und sind seit 1992 verboten. Heute werden die Hydrofluoralkane Norfluran und Apafluran als Treibmittel verwendet. Sie haben zwar kein ozonschichtschädigendes Potenzial mehr, erhöhen aber nach wie vor den Treibhauseffekt. Das von Chiesi entwickelte Treibmittel HFA 152a schneidet in dieser Hinsicht deutlich besser ab. Auch AstraZeneca möchte seinen CO₂-Fußabdruck verringern und stellt die Präparate auf das klimafreundlichere 1,3,3,3-Tetrafluorpropen um. Die Idee, nur noch Pulverinhalatoren zu produzieren, um das Problem des Treibmittels ganz zu umgehen, hält Scherließ nicht für sinnvoll, da bei der Herstellung ebenso CO₂ produziert wird. Auch im Falle von bioabbaubaren Materialen ist die Prozesskette nicht immer ressourcenschonender. Der Trend geht hin zu wiederverwendbaren Geräten (z. B. Respimat^®) und zur Verwendung von recycelten Materialen.

Hochdosiert und groß

Bei Hochdosis-Formulierungen wird versucht, Wirkstoffmengen > 1 mg bis 100 mg zur Inhalation bereitzustellen. Dies berührt z. B. die Antibiotika-Therapie bei Mukoviszidose oder Tuber­kulose und die Gabe von Biologika. Die Natur hat es jedoch so eingerichtet, dass Partikel größer als 5 µm zum Schutz der Lunge vom oberen Respirationstrakt abgefangen werden. Es müssen also kleinste Partikel mit großen Wirkstoffmengen beladen werden. Ein Beispiel ist die Pulmo­Sphere^TM Technologie, die auf einer Emulsions-basierten Sprühtrocknung beruht. Die dabei entstehenden Partikel haben eine poröse Struktur und bestehen zu 95% aus reinem Wirkstoff. Der Tobi^® Podhaler enthält 28 mg Tobramycin pro Kapsel. Für eine Dosis müssen vier Kapseln inhaliert werden.

Weitere Ansätze sind interaktive Pulvermischungen mit sehr zerklüfteten Trägern, Softpellets aus reinem Wirkstoff und sprühgetrocknete Wirkstoffpartikel wie im Fall des Orbital Inhalators (Ciprofloxacin-Mannitol). Twincer, IcoOne und TwinCaps sind Beispiele für Devices zur einmaligen Verwendung, die speziell für die Inhalation von Antibiotika und Makromolekülen entwickelt wurden.

Etwa 3% der Asthmatiker leiden unter einer besonders schweren Form der Erkrankung. Heute haben sie dank einer gezielten Biologika-Therapie die Chance auf ein beschwerdefreies Leben. Die bisherigen Erfahrungen konnten etwaige Ängste nehmen und zeigen, dass der Umgang mit „Asthma-Antikörpern“ sogar recht unkompliziert ist, wie Prof. Dr. Marek Lommatzsch aus der Praxis zu berichten wusste. Im vergangenen Jahrhundert waren Patienten mit schwerem Asthma nicht mehr arbeitsfähig, saßen nicht selten im Rollstuhl. Mangels besserer Alternativen blieben zur Behandlung nur noch systemische Glucocorticoide. Diese sind zwar wirksam, zerstören aber den Patienten nach und nach, mahnte Lommatzsch. Die modernen Biologika haben ein deutlich günstigeres Nutzen-Risiko-Profil. Deshalb gilt heute die klare Empfehlung: Biologika vor Prednisolon! Heute stehen sechs zugelassene Biologika für die Behandlung von schwerem Asthma zur Verfügung: Omalizumab (Anti-IgE), Mepolizumab, Reslizumab, Benralizumab (Anti-IL-5), Dupilumab (Anti-IL-4/13)und Tezepelumab (Anti-TSLP). Die Auswahl erfolgt nach Anamnese, Biomarkern, Co-Morbiditäten und Dosierungsintervallen. Die Therapiekosten liegen bei etwa 15.000 Euro pro Jahr. Dafür dürfen Remissionsraten von über 35% erwartet werden.

Auch eine Therapie mit zwei Antikörpern gleichzeitig scheint nach bisherigen Erkenntnissen sicher zu sein. Lommatzsch hat 25 Fälle mit dualer Biologika-Therapie dokumentiert: Weder die Kombination von zwei Asthma-Biologika noch die Ko-Medikation mit einem Nicht-Asthma-Biologikum führte zu vermehrten Nebenwirkungen im Beobachtungszeitraum. Ins­besondere vor dem Hintergrund von Multimorbidität dürfte diese Nachricht beruhigend sein. Solange aber noch Daten fehlen, sollten die Biologika nicht am selben Tag, sondern besser im Abstand von einer Woche verabreicht werden.

Nicht immunsuppressiv …

Alle Antikörper können selbstständig vom Patienten subkutan in einem Abstand von zwei bis vier Wochen appliziert werden. Was für Rheumatologen längst Routine ist, nämlich dem Patienten das Spritzen hochwirksamer Arzneistoffe in Eigenregie zu über­lassen, kostete die Pneumologen zunächst Überwindung, verriet Lommatzsch. Die Bedenken konnten schnell ausgeräumt werden, auch weil die in der Asthma-Behandlung eingesetzten Antikörper nicht immunsuppressiv wirken und damit keine erhöhte Infektanfälligkeit zu befürchten ist. Der Mensch scheint sogar ohne eosinophile Granulozyten im Blut auszukommen, jedenfalls wurden sie selbst bei parasitären Erkrankungen nicht vermisst, räumte Lommatzsch eine weitere Sorge aus.

… dafür lebenslang

Auf eines müssen sich die Patienten mit schwerem Asthma jedoch einstellen: Die Biologika-Therapie wird sie ein Leben lang begleiten. Nach Erfahrung von Professor Lommatzsch ist ein Absetzversuch nur bei etwa jedem zehnten Patienten erfolgreich. In der Praxis werden bei stabilen Patienten mitunter die Applikationsintervalle verlängert – allerdings off-label.

Kam die Diagnose Mukoviszidose oder cystische Fibrose in der Vergangenheit fast einem Todesurteil gleich, so ist heutzutage ein langes Überleben mit guter Lebensqualität möglich, wie Prof. Dr. Carsten Schwarz, Ärztlicher Direktor, Sektion Cystische Fibrose am Klinikum Westbrandenburg, Potsdam, zeigte. Bei Mukoviszidose sind tägliche, komplexe Therapien notwendig. Jeden Tag müssen die Betroffenen inhalieren, bis 30 Arzneimittel einnehmen und regelmäßig Physiotherapie machen. Das ist organisatorisch aufwendig und kann belastend sein, aber durch die konsequente Therapie beträgt die Lebenserwartung mittlerweile 55 Jahre. Schwarz betreut zurzeit mehr erwachsene Patienten als Kinder. Ursache der Mukoviszidose ist ein Defekt im CFTR-Gen (CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), wodurch der Auswärtstransport von Chlorid-Ionen aus der Zelle und damit verbunden der Mittransport von Wasser aus dem umliegenden Gewebe gestört wird. Der produzierte Schleim bleibt eingedickt und zäh und kann von den Flimmerhärchen der Luftröhre und Bronchien nicht aus der Lunge bzw. aus der Bauchspeicheldrüse und dem Dünndarm in das Darminnere transportiert werden, wodurch es zum Sekretstau kommt.

Die Basis der symptomatischen Behandlung von Mukoviszidose ist die Inhalationstherapie. Mit verschiedenen schleimlösenden oder bronchienerweiternden Substanzen wird versucht, den Schleim zu mobilisieren, damit das Abhusten leichter fällt. Im fortgeschrittenen Krankheitsstadium kann es nötig sein, Sauerstoff zu verabreichen, ist die Lunge zu stark geschädigt, kann eine Lungentransplantation erforderlich sein.

Langzeittherapie wird möglich

2012 wurde in Europa mit dem CFTR-Modulator Ivacaftor (Kalydeco^®) der erste mutationsspezifische Wirkstoff für die Mukoviszidose-Therapie zugelassen. Bei Menschen mit bestimmten Mutationen kann Ivacaftor als sogenannter Potentiator die Funktion der fehlerhaften CFTR-Ionenkanäle wiederherstellen bzw. verstärken, indem es die Öffnung des Chlorid-Kanals unterstützt. So kann der Salz- und Wasserhaushalt der Schleimhautzellen normalisiert werden. Weiterhin stehen in Deutschland mit Tezacaftor und Lumacaftor zwei Wirkstoffe zur Verfügung, die in Kombination mit Ivacaftor zur Behandlung bestimmter Patientengruppen eingesetzt werden können: Tezacavtor/ Ivacaftor (Symkevi^®) ist ab zwölf Jahren zugelassen, Lumacaftor/Ivacaftor (Orkambi^®) bereits ab zwei Jahren. Heilbar ist die Erkrankung aber immer noch nicht, denn der ursächliche Defekt im CFTR-Gen kann bisher nicht repariert werden. Versuche mithilfe von Gentherapien den Defekt zu korrigieren, sind derzeit noch in einem experimentellen Stadium.

Bei Mukoviszidose auf die Ernährung achten

Cystische Fibrose ist eine fortschreitende Krankheit, bei der sich die Stoffwechselfunktionen immer weiter verschlechtern. Dieser Prozess lässt sich zwar nicht aufhalten, es besteht aber die Möglichkeit, etwas gegen die vielfältigen Symptome zu tun, wie zum Beispiel das Abhusten des zähen Schleims zu erleichtern und die Verdauungsfunktionen zu verbessern. Je früher die Therapie beginnt und je konsequenter sie durchgeführt wird, desto höher liegt die Lebenserwartung. Neben der erschwerten Atmung zählen Ernährungsdefizite und eine zu geringe Kalorienaufnahme zu den Herausforderungen der Mukoviszidose-Therapie, bei denen auch die Beratung in der Apotheke die Patienten unterstützen kann. Es werden häufig zu wenige essenzielle Fettsäuren, fettlösliche Vitamine, Spurenelemente und Antioxidanzien aufgenommen. Hier können Supplemente empfohlen werden. Außerdem ist die Zufuhr von Verdauungsenzymen nötig.

Arzneimittel-induzierte Lungen­erkrankungen sind häufig, wie Prof. Dr. Burkhard Kleuser vom Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin zeigte: 14% der schweren Asthmaanfälle sind auf Arzneistoffe zurückzuführen, bis zu 3% der interstitiellen Lungenerkrankungen können auf Arzneistoffe zurückgeführt werden. 20% aller eosinophilen Pneumonien werden durch Arzneistoffe hervorgerufen.

Bei 10% der Patienten, die mit Chemotherapeutika behandelt werden, treten unerwünschte Wirkungen an den Atmungsorganen auf. Aber es gibt auch eine sehr hohe Dunkelziffer, denn häufig sind die Symptome sehr unspezifisch, wie zum Beispiel unproduktiver Husten und Dyspnoe. Wer sich informieren möchte oder einen Verdacht hat, dass pulmonale Beschwerden Arzneimittel-induziert sein könnten, ist auf der Seite www.pneumotox.com richtig. In dieser Datenbank, die ständig aktualisiert wird, werden seit 1995 systematisch alle Arzneimittel-induzierten Lungenerkrankungen erfasst. Mittlerweile sind dort mehr als 1300 Wirkstoffe und therapeutische Prozeduren gelistet, welche die Lunge schädigen können. Darunter sind natürlich viele Krebsmedikamente bzw. -therapien, z. B. Zytostatika und Immuntherapeutika, aber auch Strahlentherapien und viele andere Arzneimittel(-gruppen). Die Datenbank lässt sich nach Wirkstoffen sowie nach Schädigungsmustern durchsuchen. Schaut man in die Datenbank, so fällt auf, dass auch als gut verträglich geltende, teilweise nicht verschreibungspflich­tige Arzneistoffe pulmonale Neben­wirkungen auslösen können. So findet man viele Zytostatika (z. B. Bleomycin, Cyclophosphamid), Antibiotika (z. B. Amoxicillin, Nitrofurantoin) oder Biological (Immun-Checkpoint-Inhibitoren) aber auch Antihypertonika (ACE-Hemmer, Betablocker) oder Antiar­rhythmika (Amiodaron). Aber auch für nicht-steroidale Antirheumatika werden fast ein Dutzend relevante Nebenwirkungen genannt, die bis zu schweren, potenziell tödlich verlaufende Asthmaattacken, anaphylaktischem Schock oder Angioödem reichen.

Als Risikofaktoren für das Auftreten einer Arzneimittel-induzierten Lungenerkrankung nannte Kleuser das Alter – häufiger sind Kinder und ältere Menschen betroffen –, vorbestehende Lungenerkrankungen, Rauchen. Die Lunge ist durch ihre große Oberfläche das entscheidende Grenzorgan zur Umwelt. Täglich werden 10.000 bis 12.000 Liter Luft eingeatmet und darin werden unter anderem eine Fülle Stäube, Bakterien, Viren und Allergene aufgenommen. Damit wird die Bildung von proinflammatorischen Signalwegen verstärkt und es können weitere Immunzellen angelockt werden. Auch Arzneistoffe können proinflammatorische Signalwege verstärken und Immunreaktionen auslösen. Hinzu kommt, dass die Lunge einen starken Metabolismus hat und sich dort viele Enzyme befinden: die Gesamtkonzentration der CYP-Enzyme in der Lunge beträgt ca. 10% der Konzentration in der Leber.

Auch eine Strahlen- oder Chemotherapie kann zu synergistischen Effekten führen. Interaktionen mit anderen Arzneistoffen sind möglich, die Dosis spielt dabei nur bei wenigen Wirkstoffen eine Rolle: meist tritt eine Arzneimittel-induzierte Lungenerkrankung dosisunabhängig auf. Als Pathomechanismen der Pulmotoxizität kommen verschiedene Mechanismen infrage:

• immunologisch vermittelte Toxizität durch allergische Reaktionen
• pseudoallergische Reaktionen durch Verstärkung immunologischer Signalkaskaden
• direkte Toxizität aufgrund des Wirkmechanismus
• oxidative Schädigung durch die Bildung von reaktiven Sauerstoff-Verbindungen
• Phospholipid-Ablagerungen

Nitrofurantoin-Pneumonie

Kleuser nannte als Beispiel für Reak­tionen der Lunge das Auftreten einer Pneumonitis/Fibrose unter Nitrofurantoin. Die akuten Formen werden in der Fachinformation mit einer Häufigkeit von bis zu 10% angegeben und äußern sich Stunden oder Tage nach der ersten Einnahme als allergisches Lungenödem oder Nitrofurantoin-Pneumonie. Diese Krankheitsbilder sind nach dem Absetzen reversibel. Chronische Lungenreaktionen wie interstitielle Pneumonien und Lungen­fibrosen treten nach längerer Therapie (meist mehr als ein Jahr) auf und sind nur teilweise reversibel. Vor der Verordnung von Nitrofurantoin sollte die Nierenfunktion überprüft werden, auch unter der Therapie sollten die Nierenwerte kontrolliert werden. Beim Auftreten von Lungenerscheinungen ist die Therapie sofort zu unterbrechen, es darf kein Reexpositionsversuch durchgeführt werden.

Betablocker bei Asthma?

Betasympathomimetika werden vor allem bei Asthma bronchiale und COPD verordnet. Sie stimulieren relativ selektiv die adrenergen β2-Rezeptoren der Bronchialmuskulatur mit dem Ziel, die Bronchialobstruktion zu vermindern. Die Wechselwirkung zwischen Betasympathomimetika und Betablockern ist eine pharmakodynamische Interaktion, bei der die Wirkung der Betasympathomimetika reduziert werden kann. Bei gleichzeitiger Einnahme können vor allem nicht kardioselektive Betablocker die bronchienerweiternde Wirkung der Betasympathomimetika vermindern. Bei Asthmapatienten ist das Risiko einer Verschlechterung der Lungenfunktion durch Betablocker höher als bei COPD-Patienten. In vielen Fachinformationen von Betablockern wird bronchiale Hyperreagibilität bei Asthma als Kontraindikation aufgeführt. |