Dafür gibt es den Medizin-Nobelpreis

Doch was haben sie genau entdeckt? Im Zentrum ihrer Arbeiten steht ein Proteinkomplex namens HIF. HIF steht für „hypoxia-inducible factor“, also Hypoxie-induzierbarer Faktor. Dieser Proteinkomplex bindet sauerstoffabhängig an ein bestimmtes DNA-Segment. Das befindet sich neben dem Gen für Erythropoietin (EPO) und reguliert dessen Antwort auf Hypoxie, wie Gregg Semenza im Mausmodell herausfand. Diesen sauerstoffabhängigen Mechanismus gibt es übrigens in praktisch allen Geweben, nicht nur in Nierenzellen, wo EPO normalerweise sezerniert wird. Das fand sowohl die Gruppe um Gregg Semenza heraus als auch die von Sir Peter Ratcliffe, der sich ebenfalls mit der Sauerstoff-abhängigen Regulation des EPO-Gens befasst hat.

HIF besteht, wie Semenza entdeckte, aus zwei verschiedenen DNA-bindenden Proteinen, sogenannten Transkriptionsfaktoren, die heute HIF-1α und ARNT heißen. Ist der Sauerstoffgehalt der Umgebung hoch, enthalten Zellen wenig HIF-1α. Bei wenig Sauerstoff steigt der Gehalt an HIF-1α, so dass es an die DNA binden kann und das EPO-Gen sowie andere DNA-Abschnitte mit Bindungsstellen für diesen Transkriptionsfaktor regulieren. Mehrere Arbeitsgruppen konnten zeigen, dass HIF-1α unter Normalbedingungen schnell vom Proteasom abgebaut wird, bei Hypoxie jedoch geschützt ist. Bei normalem Sauerstoffgehalt wird HIF-1α mit einem kleinem Protein namens Ubiquitin „markiert“ – für das Proteasom ist das das Signal zum Abbau. Die zentrale Frage war aber, wie Ubiquitin sauerstoffabhängig an HIF-1α bindet.