Die Natur optimieren – Forscher trimmen Naturstoff Chlorotonil zum Antibiotikum

Naturstoffe sind ein spannendes Feld für die Pharmaforschung. Auf der einen Seite das „next big thing“ und auf der anderen etwas wie eine Wiederentdeckung. Die Natur bietet eine schier unübersehbare Zahl der sogenannten sekundären Naturstoffe in Pflanzen, Tieren, Pilzen und Bakterien, von denen etliche das Potenzial haben, etwa die sich anbahnende Gefahr der Antibiotika-Resistenzbildung bei Krankheitserregern wie MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus oder auch „multiresistenter“ S. aureus je nach Lesart) zu bekämpfen.

Einer dieser Kandidaten ist der Naturstoff Chlorotonil (genauer Chlorotonil A und B), ein von seiner chemischen Struktur her ungewöhnliches Molekül. Das 14-gliedrige Makrolid enthält nicht nur ein komplexes Mehrfachringsystem, sondern auch eine bis zu seiner Entdeckung bei Naturstoffen unbekannte funktionelle Gruppe. Es ist ein geminales (gem)-Dichlor-1,3-dion. Das heißt innerhalb der polycyclischen Struktur sind zwei Chlor-Atome an ein Kohlenstoff-Atom gebunden und die beiden benachbarten Kohlenstoff-Atome tragen jeweils doppelt gebundene Sauerstoff-Atome. Das Ganze ist damit eine hochreaktive funktionelle Gruppe, die dem Molekül auch den Namen gegeben hat.

Allerdings erkannte man bereits 2014, dass der Naturstoff eine hohe Wirksamkeit gegen die Malaria-Erreger der Gattung Plasmodium hat. Außerdem erkannte man die Ähnlichkeit zum Naturstoff Anthracimycin, das antibiotisch unter anderem gegen den Milzbrand-Erreger Bacillus anthracis wirkt.

Damit gab es einen Wirkstoff, der im Tierversuch erwiesen, hochwirksam gegen Malaria und sogar so gefürchtete Krankenhauskeime wie Staphylococcus aureus war, aber sich wegen seiner schlechten Löslichkeit nur mit großen Mengen Erdnussbutter vermischt, wirksam verabreichen ließ. Damit schien es lange Zeit unwahrscheinlich, dass sich aus Chlorotonil A ein therapeutisch anwendbares Arzneimittel entwickeln ließe.

In bester Tradition etwa des Aspirin-Erfinders Felix Hoffmann (der den Naturstoff Salicylsäure mit chemischen Methoden „veredelte“), nahmen sich die Saarbrücker Forscher den Naturstoff Chlorotonil vor. Sie suchten nach Wegen, zum einen insbesondere seine Löslichkeit und damit Bioverfügbarkeit zu verbessern und auf der anderen Seite die antimikrobielle Wirkung zu erhalten. Gleichzeitig suchten sie auch nach der günstigsten möglichen Syntheseform – die chemische Vollsynthese ist zwar möglich, aber aufwendig, teuer und wenig ertragreich. Ihre Ergebnisse veröffentlichten die Forscher jetzt im Fachmagazin Angewandte Chemie Internationale Edition.

Die Forscher um Professor Rolf Müller, Geschäftsführender Direktor des HIPS und Leiter der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe, setzen dabei auf die Semisynthese. In einem ersten Schritt optimierten sie die Synthese und Aufreinigung von Chlorotonil A aus dem Bakterium Sorangium cellulosum in Fermentern. Im zweiten Schritt suchten sie nach Modifikationsmöglichkeiten des nun in großer Menge rein vorliegenden Stoffes mittels Semisynthese. „Naturstoffe sind sehr komplexe Moleküle und schon kleine Modifikationen können einen großen Effekt haben. Bei der Optimierung via Semisynthese besteht die Schwierigkeit darin, die Substanz so zu verändern, dass die negativen Eigenschaften beseitigt werden, aber die hohe Wirksamkeit trotzdem erhalten bleibt“, sagt Erstautor Walter Hofer.

Insgesamt (semi)-synthetisierten die Forscher 25 Derivate von Chlorotonil A und B. Die Kandidaten, die in den folgenden in vitro-Versuchen Wirkung gegen die Pathogene zeigten, untersuchten die Forscher anschließend auch im Tierversuch in vivo.

„Unsere ersten tierexperimentellen Daten zeigen, dass die Substanzklasse der Chlorotonile ein hohes Potenzial für eine klinische Anwendung hat“, sagt Müller. Im Mausmodell zeigte das von den Forschern favorisierte Chlorotonil-Derivat etwa eine bis um das Zehntausendfache reduzierte bakterielle Belastung der infizierten Tiere. „Die gute Wirksamkeit im Mausmodell macht uns zuversichtlich, dass die neuen Moleküle auch für eine Anwendung am Menschen geeignet sein könnten. Um das Risiko zu minimieren, dass hier unerwartete Nebeneffekte auftreten, müssen vorher allerdings noch weitere Parameter untersucht werden“, erklärt Jennifer Herrmann, Leiterin des Bereiches Biologie in der Abteilung Mikrobielle Naturstoffe am HIPS.

„Wir hoffen, dass das Molekül in vier bis fünf Jahren ,proof-of-concept‘ im Menschen erreichen könnte“, sagt Müller zu einer möglichen Zeitachse. Kooperationsangebote seitens forschender kleiner und mittlerer Unternehmen lägen aber bereits vor. Außerdem kooperiere man mit einer Vielzahl an akademischen Partnern.

Auch die Synthese des möglichen Wirkstoffkandidaten müsse noch optimiert werden. Zum einen im Bereich der aus der Fermentation erzielten Menge, aber auch im weiteren Schritt. „Die beschriebene Semisynthese ist momentan noch recht aufwendig, da ein Aufreinigungsschritt mittels Chromatografie notwendig ist“, erklärt Müller. Denkbar sei aber eine biotechnologische Synthese durch entsprechende Genmodifikation an Sorangium cellulosum. „Für den neuen Kandidaten würde eine Genmodifikation die Produktion wahrscheinlich erhöhen und so die Ausbeuten verbessern und den Prozess vereinfachen“, so der HIPS-Geschäftsführer.

Außerdem habe man zumindest in den bisherigen Experimenten noch keinen Hinweis auf eine rasche Resistenzbildung der Pathogene gegen den Wirkstoff gesehen. Dies lasse das gesamte Team hoffen, dass der Wirkstoff länger eingesetzt werden könne, bevor es auch im klinischen Umfeld zur Entstehung resistenter Erreger komme, heißt es von den Forschern.

Die Entwicklung und Optimierung der Chlorotonil-Derivate wird in verschiedenen Arbeitsgruppen, unter anderem vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, gefördert, wo man in der Wirkstoffklasse Potenzial sieht.