Könnten Insulin-Mimetika den Weg zur oralen Darreichungsform ebnen?

Insulin, der Insulinrezeptor und das damit verbundene Krankheitsbild Diabetes mellitus beschäftigen Medizin und Pharmazie seit mittlerweile über 150 Jahren – im Jahr 1869 entdeckte der deutsche Pathologe Paul Langerhans die Inselzellen im Gewebe der Bauchspeicheldrüse. Und immerhin zwei Nobelpreise gab es, die mit der Entdeckung und Aufklärung der Struktur des Insulins im Zusammenhang stehen: 1923 (in einer umstrittenen Entscheidung) für die Entdeckung des Insulins an Frederick Banting und John James Rickard Macleod sowie 1958 an Frederick Sanger für seine Arbeit zur Struktur des Insulins. 

Und doch ist es in dieser Zeit trotz zahlreicher Versuche kaum gelungen, Therapeutika für insulinpflichtige Diabetiker zu finden, die ohne eine subkutane Injektion auskommen. Die vermutlich größte Akzeptanz und Adhärenz, und damit die bestmögliche Therapietreue, ließe sich wahrscheinlich mit einfach einzunehmenden Tabletten erreichen. Dem steht allerdings das Problem gegenüber, dass Insulin oral aufgenommen schnell im Verdauungstrakt abgebaut wird. Schutzüberzüge, Verkapselungen, Filmtabletten – was bei manchen säurelabilen Arzneimitteln hilft, ist bei Insulin bislang nicht erfolgreich gewesen.

Mit dem Verfahren der Kryo-Elektronenmikroskopie (EM) konnten die Forscher beobachten, wie eine Reihe von Molekülen mit dem Insulin-Rezeptor interagiert. „Seit der Entdeckung des Insulins vor 100 Jahren war die Entwicklung einer Insulinpille ein Traum für Diabetesforscher, aber nach jahrzehntelangen Versuchen gab es nur wenig Erfolg“, sagt Kirk. „Mit der Kryo-EM können wir nun direkt vergleichen, wie verschiedene Moleküle, einschließlich Insulin, die Form des Insulinrezeptors verändern.“

Durch die Kryo-Elektronenmikroskopie, bei der organische Proben binnen Sekundenbruchteilen schockgefroren werden und sich ohne Artefaktbildung auch Proteinstrukturen computerunterstützt in 3D darstellen lassen, konnten die Forscher den aktivierten Zustand sehen. Aus älteren Arbeiten war eine Reihe von Peptiden bekannt, die im Tierversuch den Insulin-Rezeptor-Signalweg zu aktivieren vermochten und den Blutzucker-Level senken. Diese Peptide untersuchten die Forscher nun gemeinsam mit dem humanen Insulinrezeptor und fanden schließlich insbesondere ein 33 Aminosäuren langes Peptid, das an den Rezeptor bindet und ihn aktivieren kann. Dabei unterscheidet sich diese Bindung allerdings von der des Insulins. „Die Peptide, die wir verwendet haben, arbeiten paarweise, um den Insulinrezeptor zu aktivieren – wie zwei Hände, die die Zange außen herumgreifen.“

Von einem oral einnehmbaren Therapeutikum, das die gleiche Wirkung wie Insulin zeigt, sei man immer noch weit entfernt. „Es ist noch ein langer Weg, der weitere Forschung erfordert, aber es ist aufregend zu wissen, dass unsere Entdeckung die Tür für orale Behandlungen für Typ-1-Diabetes öffnet“, sagt Kirk. Dementsprechend gälte es nun, in zukünftigen Forschungen Moleküle zu finden, die den Insulinrezeptor auf gleiche Art binden und aktivieren – und die oral aufgenommen stabil bleiben und ins Blut gelangen.