Anandamid: Neuer Wirkmechanismus für die Asthma-Therapie entdeckt

Und überraschenderweise zeigt der von den RUB-Forschern nun neu entdeckte Wirkmechanismus des Anandamids überhaupt keine Ähnlichkeit oder Übertragbarkeit auf die Pflanzen-Cannabinoide: „Anandamid wirkt in unserer Arbeit bronchodilatierend durch seine Metabolisierung über das Enzym FAAH (Fatty Acid Amide Hydrolase, deutsch: Fettsäureamid-Hydrolase) zu Arachidonsäure und dann weiter zu Prostaglandin E2 (PGE2). Hierbei sind die klassischen Cannabinoidrezeptoren CB1 und CB2 nicht beteiligt. THC und CBD können nicht durch FAAH metabolisiert werden, sondern wirken hauptsächlich an den CB-Rezeptoren. Daher ist der von uns gefundene Wirkmechanismus nicht auf diese Agonisten übertragbar“, erklärt die Professorin.

„Von Prostaglandin E2 weiß man, dass es die Bronchien weitstellen kann“, erklärt Annika Simon, Erstautorin der Studie. Dabei bewirkt es über andere Signalwege letztlich einen Anstieg des Botenstoffs cAMP (Cyclisches Adenosinmonophosphat). „Genau darauf, auf den Anstieg des cAMP, zielen auch bewährte Inhalationsmedikamente gegen Asthma“, erklärt Wenzel.

Die Forscher fanden den Signalweg des Anandamids über die FAAH sowohl in Mäusen als auch in humanen Bronchialzellen. Die Wirkung des Endocannabinoids wiesen sie im Mausmodell an Tieren nach, bei denen sie künstlich Asthma mit dem Ovalbumin (OVA)-Modell erzeugten.

„Asthma führt also nicht zu einer Resistenz gegen Anandamid“, folgert Wenzel, da sich auch bei diesen Tieren eine Weitstellung der Bronchien durch Anandamid erreichen ließ. Ferner fanden die Forscher, dass in den Bronchien der Asthma-Tiere weniger Anandamid und auch andere Endocannabidnoide nachweisbar waren. Daraus schließt Wenzel, dass ein Mangel an Anandamid eine mögliche Ursache für Asthma bronchiale sein könnte.

Grundsätzlich, so die Forscher, könnten sich die gewonnenen Erkenntnisse zukünftig für eine Therapie von Asthma nutzen lassen. „Für eine potenzielle klinische Nutzbarkeit wäre es vorteilhaft, nicht Anandamid selbst, sondern seine Abbauprodukte, vielleicht Arachidonsäure, als Aerosol einzusetzen. Dies müsste jedoch noch einmal separat auf Wirksamkeit und Sicherheit untersucht werden. Somit ist eine klinische Anwendung nicht in nächster Zeit zu erwarten“, sagt Wenzel. Es werden wohl noch viele Jahre vergehen, bis entsprechende Therapeutika verfügbar sein könnten.

Dabei sei dann aber eine Anwendung als Inhalation wohl am besten geeignet. „Bei pulmonalen Anwendungen bietet sich die Inhalation von Wirkstoffen an. Diese wirken dann bevorzugt in der Lunge. Diese Applikationsform haben wir bereits in unseren in vivo Experimenten in Mäusen in der Studie erfolgreich getestet“, sagt Wenzel.

So ist bekannt, dass FAAH etwa in der Amygdala (dem „Mandelkern“) bei Stress vermehrt exprimiert wird und dann das Anandamid abbaut. Die Amygdala ist der Teil des Gehirns, der unter anderem für Emotionen und „Kampf-oder-Flucht“-Reflexreaktionen zuständig ist. In der Vergangenheit gab es daher etliche Versuche, die Funktion der FAAH mit Wirkstoffen zu inhibieren, um etwa chronische Schmerzen zu therapieren oder Angstzustände. Bei einer Phase I-Studie kam es dabei im Jahr 2016 in Frankreich zu einem Todesfall und mehreren Geschädigten.

Ähnliche Effekte seien aber bei einem die FAAH-Funktion modifizierenden möglichen Asthma-Therapeutikum nicht zu erwarten, erklärt Wenzel: „Die Hemmung von Schmerzen durch FAAH-Blockade beruht auf einem Anstau an Anandamid – es wird dann nicht mehr über FAAH abgebaut – und darauf folgende Aktivierung der CB-Rezeptoren. Für den bronchodilatierenden Effekt von Anandamid muss die FAAH jedoch aktiv sein. Somit wäre eine Blockade von FAAH nicht hilfreich, um Bronchien zu dilatieren. Die Todesfälle bei der Testung des FAAH-Inhibitors erklären Experten nicht als Folge der FAAH-Hemmung selbst, sondern als neurotoxischen Off-Target-Effekt der speziellen Substanz im Gehirn. Denn es existieren andere FAAH-Inhibitoren, die sich auch klinisch als sicher, wenn auch nicht genügend wirksam erwiesen haben. Somit gibt es keinen Zusammenhang zwischen den Effekten einer FAAH-Hemmung auf die Lungenfunktion und den beschriebenen Todesfällen“, sagt die Wissenschaftlerin.

„Wir werden uns im nächsten Schritt auch mit anderen Endocannabinoiden, die neben dem Anandamid existieren, und ihrer Wirkung in der Lunge beschäftigen“, sagt Wenzel über ihre nächsten Forschungsziele.

Wichtig ist den Forschern darüber hinaus auch klarzustellen, dass der gefundene Signalweg des Endocannabinoids Anandamid wirklich keine Rückschlüsse auf eine ähnliche Wirkung durch Cannabis sativa-Produkte zulasse. „Man kann keine direkten Rückschlüsse aus den Erkenntnissen über körpereigene Cannabinoide auf die pflanzlichen Cannabinoide ziehen. Welche weiteren Inhaltsstoffe sich neben den bekannten Cannabinoiden genau in Cannabispflanzen befinden, ist völlig unklar. Die Pflanzen enthalten mitunter auch schädliche Stoffe“, sagt die Professorin.