Antibiotikaforschung: Mit optimierten Darobactinen zu neuen Therapeutika

An der Entdeckung der Darobactine waren damals auch Forscher der Justus-Liebig Universität Gießen (JLU) sowie des Gießener Fraunhofer-Instituts für Molekularbiologie und Angewandte Oekologie (IME) beteiligt. Nun haben sich Forscher aus der Gruppe von Professor Till Schäberle, Leiter der Abteilung Naturstoffforschung des IME und Professor am Institut für Insektenbiotechnologie der JLU, damit beschäftigt, die Darobactine zu optimieren, um ihre Wirkung insbesondere gegen den gefährlichen Erreger nosokomialer Infektionen Pseudomonas aeruginosa zu erhöhen. 

„Ich sehe bei diesen BamA-Inhibitoren ein sehr großes Potenzial. Erste in vivo Experimente mit Darobactin A waren sehr erfolgreich. Jetzt müssen die BamA Inhibitoren noch weiter profiliert werden. Das heißt, es muss abgeklopft werden, ob die ADME-Werte (in der Pharmakokinetik „Absorption“, „Distribution“, „Metabolismus“ und „Elimination“) im gewünschten Bereich sind und keine Toxizität zu beobachten ist. Dazu werden nun weitere in vivo Experimente gegen unterschiedliche Indikationen, wie zum Beispiel Lungenentzündung, folgen“, sagt der Professor. „Bisher zeigen die Darobactine, bei sehr guter antimikrobieller Aktivität in-vivo, keine Zelltoxizität – eine Kernvoraussetzung für den Einsatz als Antibiotikum“, erläutert Schäberle.

In ihrer Forschungsarbeit haben die Forscher verschiedene Analoga und Derivate der Darobactine hergestellt. Dazu entwickelten sie eine biotechnologische Plattform, um die Substanzen aus der Naturstoffklasse der Darobactine herzustellen und entsprechend zu verändern. „Wir haben einen biotechnologischen, also fermentativen Zugang. Hierbei können wir auch die Aminosäuresequenz des Heptapeptids variieren. Ein chemisch-synthetischer Zugang zu den Molekülen wird weiter geprüft, erste Studien haben bereits den proof-of-concept erbracht. Allerdings sind wir noch weit von einer industriellen Produktion entfernt“, sagt Schäberle.

Die optimierten Substanzen testeten die Forscher zusammen mit einem Wissenschaftlerteam im Dr. von Haunerschen Kinderspital am LMU Klinikum München gegen multiresistente Erreger, die von Patientinnen und Patienten mit Cystischer Fibrose (CF, Mukoviszidose) stammten. „Gegen multiresistente gramnegative (MRGN) Erreger wirken nur noch die letzten Reserveantibiotika. Insbesondere bei der wichtigen unterstützenden antibiotischen Behandlung von Cystischer Fibrose bedeutet dies oft ein deutlich erhöhtes Risiko an toxischen Nebenwirkungen für die Patientinnen und Patienten“, erklärt PD Dr. Ulrich von Both, pädiatrischer Infektiologe und Wissenschaftler am LMU Klinikum München dazu. 

Die Gießener und Münchener Forscher verbanden ihre Arbeit mit den Darobactinen mit einem Vergleich der Wirksamkeit verschiedener anderer bereits zugelassener Antibiotika oder auch neu zugelassener Antibiotika-Kombinationen gegen die Pseudomonas-Isolate aus den CF-Patienten. Die untersuchten Wirkstoffe waren dabei neben den Darobactin-Analoga 

• Ceftazidim-Avibactam, 
• Ceftolozan-Tazobactam und 
• Cefiderocol. 

„Jeder zweite hier untersuchte, von CF-Patientinnen und -Patienten isolierte Pseudomonas-Keim ist bereits gegen die neuen Reserveantibiotika-Kombinationspräparate Ceftazidim/Avibactam und Ceftolozan/Tazobactam resistent. Der Wirkstoff Cefiderocol war nur noch gegen zwei Drittel der Isolate in vitro wirksam“, sagt die Medizinerin Laura Kolberg vom LMU Klinikum München, eine Mitautorin der Studie. 

In ihrer Veröffentlichung setzen sich die Forscher auch explizit für beschleunigte Prüfungs- und Zulassungsverfahren für neue Antibiotika ein. „Prüfungs- und Zulassungsverfahren müssen neue Wirkstoffe und Verfahren detailliert untersuchen und es ergibt auch Sinn, dass heutzutage einige Medikamente so nicht mehr zugelassen werden würden. Allerdings haben wir jüngst durch die Corona-Pandemie gesehen, wie schnell es gehen kann, wenn Not am Mann ist. Wir hoffen einfach, dass wir bei antimikrobieller Resistenz (AMR) nicht so weit kommen müssen. Allerdings ist natürlich das wirtschaftliche Risiko bei Antibiotika extrem hoch. Wenn ein neuer Wirkstoff als Reserveantibiotikum in der Hinterhand gehalten wird, ist das eine weise Entscheidung. Allerdings müssten Anreize geschaffen werden, dass Pharmaunternehmen trotzdem eine Entwicklung bis zur Markteinführung vorantreiben“, sagt der Professor.