Fördern Sertralin und Duloxetin bakterielle Resistenzmechanismen?

Nun veröffentlichten Wissenschaftler im Fachjournal PNAS, dass die anti­depressiven Wirkstoffe Sertralin, Es­citalopram, Bupropion, Duloxetin und Agomelatin Resistenzen bei E. coli (K-12-Stamm MG1655) gegen verschiedene Antibiotika induzieren (Zeitraum 60 Tage) [5]. Die signifikantesten Effekte in klinisch relevanten Konzentrationen, wie sie im Dickdarm vorkommen (z. B. 50 mg/l), zeigten Sertralin und Duloxetin: Zählte man die Kolonien aus, so erhöhten Sertralin und Duloxetin das Verhältnis resistenter Zellen zur Gesamtzellzahl um das 10.000-Fache, die anderen Antidepressiva (Agomelatin, Bupropion, Escitalopram) wirkten sich weniger auf die Resistenzbildung aus. Hier machte das Verhältnis resistenter Zellen zur Gesamtzellzahl lediglich das Achtfache aus (bei hohen Konzentrationen 100 mg/l).

Auch zeigte sich unter dem Einfluss von Sertralin und Duloxetin eine Resistenz gegen Chloramphenicol, Tetracyclin und Ciprofloxacin bereits nach kurzer Expositionsdauer, während sich bei Amoxicillin ein signifikanter Anstieg resistenter Keime erst 30 Tage nach Exposition bemerkbar machte. Diese Unterschiede führen die Wissenschaftler auf die Wirkweise der Antibiotika zurück: Chloramphenicol und Tetracyclin hemmen direkt die Protein- und Ciprofloxacin die DNA-Synthese, Amoxicillin hingegen ist ein Zellwandsynthese-Inhibitor, was die längere Zeit bis zum Auftreten einer Mutation auf einer Amoxicillin-selektiven Platte erklären könnte.

Auffällig war zudem, dass eine verringerte Wirksamkeit gegen Chloramphenicol mit einer reduzierten Anfälligkeit für Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin, Tetracyclin und Trimethoprim einherging und die erworbenen Resistenzen auch vererbbar waren und sich selbst in der 33. Generation zeigten – auch ohne weiteren Selektionsdruck durch ein Antidepressivum oder Antibiotikum.

Bei den mit den Antidepressiva Sertralin und Duloxetin exponierten Bakterien fiel ein weiterer Effekt auf: Sie zeigten bereits einen Tag nach Exposition mit Sertralin und Duloxetin in mittleren und hohen Konzentrationen (10 mg/l und 50 mg/l) eine bakterielle Persistenz gegenüber Ciprofloxacin. Die Wissenschaftler gehen davon aus – da sich Ciprofloxacin-resistente Bakterien viel später bildeten als die Ciprofloxacin-Persister –, dass sich die Persistenz bei einer längeren Expositionszeit zu einer Resistenz entwickelt und diese dann dazu beiträgt, die Resistenz aufrechtzuerhalten, was sie anhand eines mathematischen Modells auch zeigen konnten. Der Effekt war dosisabhängig.

Doch wie „gelingt“ den antidepressiven Wirkstoffen die Resistenzbildung? Die Studienautoren nehmen an, dass die durch Antidepressiva induzierten Antibiotikaresistenzen direkt mit der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zusammenhängen, denn: Anaerobe Bedingungen verhinderten die ROS-Bildung durch Sertralin und Duloxetin, was zu einer deutlichen Verringerung der Anzahl resistenter Mutanten führte. Sertralin und Duloxetin beeinflussten zudem bereits auf Gen­ebene Proteine, die mit ROS in Verbindung stehen (Agomelatin, Bupropion und Escitalopram nicht).