Innovative Insuline: Was ist in der Pipeline?

Als vielversprechendes prandiales Insulin-Analogon der zweiten Generation erwies sich AT278 U500 in einer randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie mit 38 männlichen Typ-1-Diabetikern. Die hochkonzentrierte schnell wirksame Insulin-aspart-Formulierung enthält einen Hilfsstoff, der die Gewebepermeabilität an der subkutanen Injektionsstelle durch eine vorübergehende Störung der Calcium-abhängigen Zelladhäsion erhöht. Die Konzen­tration von 500 Einheiten (E)/ml soll vor allem Insulin-resistenten Diabetikern mit hohem Insulin-Bedarf die Dosierung erleichtern. In der Studie trat die Wirkung nach einer subkutanen Einzeldosis von AT278 U500 zehn Minuten früher ein als bei standardmäßigem Insulin aspart U100 (Novo­rapid^® 100 E/ml). Zudem konnte eine signi­fikant überlegene Senkung des Blut­zucker-Spiegels gezeigt werden [2].

Die gleiche neuartige Insulin-aspart-Formulierung wurde bereits in der Standardkonzentration 100 E/ml untersucht (AT247 U100). Im Vergleich zu Insulin aspart (Novorapid^® 100 E/ml) und schnell wirksamem Insulin aspart (Fiasp^® 100 E/ml) führte AT247 U100 wie AT278 U500 zu einer noch schnelleren Resorption und einem früheren Wirkeintritt [1].

Eine ultraschnelle Insulin-lispro-­Formulierung (Biochaperone^® Lispro) konnte in einer randomisierten, doppelblinden Cross-over-Studie bei 35 Typ-1-Diabetikern postprandiale Blutzucker-Werte wirksamer reduzieren als das auf dem Markt befindliche Insulin lispro (Humalog^®). Für eine beschleunigtere subkutane Resorption sorgen enthaltenes Citrat sowie ein modifiziertes Oligosaccharid [3]. Seit März 2020 ist bereits ein ultraschnelles Insulin lispro mit Lyumjev^® in der EU zugelassen [4].

Basal-Insuline sollen den Blutzucker-Spiegel auch im Fastenzustand konstant halten. Dafür stehen bisher Neutral-Protamin-Hagedorn(NPH)-Insulin, Insulin detemir sowie Insulin glargin und Insulin degludec zur Verfügung. Die Applikation erfolgt je nach Insulin in der Regel ein- bis zweimal täglich [5].

Welcher Insulin-pflichtige Diabetes­patient wünscht es sich nicht: Insulin zum Einnehmen. Die orale Verabreichung würde nicht nur die Applikation enorm erleichtern, diskutiert wird auch eine stärkere Annäherung an den physiologischen Insulin-Transport. Wissenschaftler vermuten, dass oral aufgenommenes Insulin, anders als subkutan appliziert, einen First-Pass-Effekt durchläuft und im peripheren Kreislauf kaum erscheint. Interindividuelle Magenentleerung und gastrointestinale Permeabilität stellen die Entwicklung jedoch vor eine Herausforderung [9, 10]. 

Das Pharmaunternehmen Oramed Pharmaceuticals Inc. entwickelte mit ORMD-0801 eine orale Insulin-Formulierung in Form einer magensaftresistenten Kapsel. Hilfsstoffe wie ein Trypsin-Inhibitor aus der Sojabohne und Dinatrium-Ethylendiamintetra­acetat (EDTA) sollten eine Protolyse des Wirkstoffs hemmen bzw. bei der Resorption helfen [9]. Nach vielversprechenden Phase-II-Studien verfehlte ORMD-0801 in einer randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie jedoch den primären Endpunkt, der eine Reduktion des HbA_1c-Werts bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach 26-wöchiger Ein­nahme vorsah. Angesichts des ent­täuschenden Outcomes wird das Pharmaunternehmen die Untersuchungen zu ORMD-0801 daher wahrscheinlich einstellen [11].

Aber damit ist das Thema des oral applizierten Insulins nicht vom Tisch. Im April 2023 gaben Wissenschaftler des Royal Melbourne Institute of Technology (RMIT) bekannt, dass sie in einer präklinischen Studie gute Ergebnisse mit einer oral einzunehmenden Kapsel mit einem langwirksamen Insulin erzielt hätten. Die Kapsel ist magensaftresistent überzogen und das Insulin im Inneren von fetthaltigem Nanomaterial umgeben, sodass es die Darmwand passieren kann. Die Forscher des RMIT hoffen, nach weiteren präklinischen Tests schnellstmöglich in die klinische Phase übergehen zu können. Für kurzwirksame Insuline eignet sich die Applikation mit dieser Kapsel nicht, da der Wirkeintritt ver­zögert ist [12, 13].

Ein spannendes Forschungskonzept sind Glucose-sensitive Insulin-Abgabesysteme, die auf die physiologische Dynamik des Blutzucker-Spiegels reagieren und angepasste Insulin-Dosierungen abgeben. Angesichts der noch zu bewältigenden Herausforderungen bezüglich Biokompatibilität, Sicherheit und Dosiergenauigkeit stellt solch ein „smartes“ Insulin Zukunftsmusik dar [14, 15]. Doch aus präklinischen Untersuchungen gibt es bereits Ergebnisse. So veröffentlichten beispielsweise im März 2023 chinesische Wissenschaftler eine Arbeit, in der sie Lipid-Nanopartikel als Insulin-Träger in einem Typ-1-Diabetes-Mausmodell einsetzten [16]. Dabei bildeten die Lipid-Nanopartikel auf Phenylboronsäure-Basis mit Insulin einen Insulin-Komplex, aus dem in einer Glucose-Lösung konzentrationsabhängig Insulin freigesetzt wird. Bei den Mäusen führte die Applikation dieses Glucose-responsiven Insulins zu einer Blutzucker-induzierten Insulin-Freisetzung und im Vergleich zu nativem Insulin zu einer besseren Blutzucker-Kontrolle. |

_Literatur

_{[1] Svehlikova E et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Three Different Formulations of Insulin Aspart: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study in Men With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2021;44(2):448-455, doi: 10.2337/dc20-1017}

_{[2] Svehlikova E et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of a Novel U500 Insulin Aspart Formulation: A Randomized, Double-Blind, Crossover Study in People With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2023;46(4):757-764, doi: 10.2337/dc22-1054}

_{[3] Andersen G et al. Ultra-rapid BioChaperone Lispro improves postprandial blood glucose excursions vs insulin lispro in a 14-day crossover treatment study in people with type 1 diabetes. Diabetes Obes Metab 2018;20:2627–2632, doi: 10.1111/dom.13442}

_{[4] Fachinformation Lyumjev^®, Stand: November 2022}

_{[5] Therapie des Typ-1-Diabetes. S3-Leitlinie der Deutschen Diabetes Gesellschaft, AWMF-Register-Nr. 057-013, Stand: März 2018}

_{[6] Frias J et al. Safety and efficacy of once-weekly basal insulin Fc in people with type 2 diabetes previously treated with basal insulin: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 study. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11:158-168, doi: 10.1016/S2213-8587(22)00388-6}

_{[7] Once-weekly insulin icodec demonstrates superior reduction in HbA1c in combination with a dosing guide app versus once-daily basal insulin in people with type 2 diabetes in ONWARDS 5 phase 3a trial. Pressemitteilung von Novo Nordisk, 3. Oktober 2022, www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=138024#}

_{[8] Philis-Tsimikas A et al. Rationale and design of the phase 3a development programme (ONWARDS 1-6 trials) investigating once-weekly insulin icodec in diabetes. Diabetes Obes Metab 2023;25(2):331-341, doi: 10.1111/dom.14871}

_{[9] Eldor R et al. Oral insulin (ORMD-0801) in type 2 diabetes mellitus: A dose-finding 12-week randomized placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2023;25(4):943-952, doi: 10.1111/dom.14901}

_{[10] Drucker DJ. Advances in oral peptide therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2020;19:277–289, doi: 10.1038/s41573-019-0053-0}

_{[11] Oramed Announces Top-line Results from Phase 3 Trial of ORMD-0801 for the Treatment of Type 2 Diabetes. Pressemitteilung von Oramed Pharmaceuticals Inc., 12. Januar 2023, https://oramed.com/oramed-announces-top-line-results-from-phase-3-trial-of-ormd-0801-for-the-treatment-of-type-2-diabetes/}

_{[12] Wonder drug-capsule may one day replace insulin injection for diabetics. Pressemitteilung des Royal Melbourne Institute of Technology, 19. April 2023}

_{[13] Strachan JB et al. A promising new oral delivery mode for insulin using lipid-filled enteric-coated capsules. Biomater Adv 2023;148:213368, doi: 10.1016/j.bioadv.2023.213368}

_{[14] Shen Det al. Recent progress in design and preparation of glucose-responsive insulin delivery systems. J Control Release 2020;321:236-258, doi: 10.1016/j.jconrel.2020.02.014}

_{[15] Cernea S, Raz I. Insulin Therapy: Future Perspectives. Am J Ther 2020;27(1):e121-e132, doi: 10.1097/MJT.0000000000001076}

_{[16] Liu Y et al. Glucose-Responsive Charge-Switchable Lipid Nanoparticles for Insulin Delivery. Angew Chem Int Ed Engl 2023;e202303097, doi: 10.1002/anie.202303097}