Biosimilar und Referenzprodukt – austauschbar oder nicht?

Sind Biologika und die daran angelehnten Biosimilars auf Apothekenebene gegeneinander austauschbar – und wenn ja, unter welchen Voraussetzungen? An diesen Fragen arbeitet sich die Fachwelt bereits seit einigen Jahren ab. Die Argumente sind vielschichtig: Während die Kassen vor allem mögliche Einsparpotenziale im Blick haben, warnt zum Beispiel die Pharmaindustrie vor einem Generika-Effekt mit entsprechenden Konsequenzen für die Liefer- und Versorgungssicherheit. Die Ärzteschaft fürchtet unter anderem einen Nocebo-Effekt bei Substitution ohne ärztliche Beteiligung. Die Apothekerschaft weist überdies auf Schulungsbedarf für die Patientinnen und Patienten hin, sollte der Austausch auch einen Wechsel der Applikationsart mit sich bringen.

Fahrt nahm die Debatte auf durch das im Juni 2019 beschlossene Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV). Darin war vorgesehen, dass der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bis 16. August 2022 einen Beschluss fassen sollte, wie der automatische Austausch von Biologika in Apotheken aussehen könnte. Diese Frist verschob die Ampel jedoch auf Drängen der Beteiligten mit dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz um ein Jahr auf den 16. August 2023. Zudem beschränkte sie den Auftrag an den G-BA „zunächst“ auf die Austauschbarkeit von Biologika in parenteralen Zubereitungen aus Fertigarzneimitteln zur unmittelbaren ärztlichen Anwendung bei Patientinnen und Patienten. Einen entsprechenden Beschluss hat das Gremium Mitte Juni gefasst, aktuell liegt dieser dem Bundesministerium für Gesundheit zur Prüfung vor.

Die Idee, auch für Biosimilar-Fertigpräparate einen automatischen Austausch in den Apotheken zu ermöglichen, ist allerdings noch nicht vom Tisch. Zwar hat der G-BA seinen Auftrag aus dem GKV-Finanzstabilisierungsgesetz vorfristig erfüllt – einen weitergehenden Auftrag mit entsprechender Fristsetzung hat das Gremium laut einer G-BA-Sprecherin bisher nicht erhalten. Aus der im Gesetz gewählten Formulierung „zunächst“ ist aber abzuleiten, dass ein solcher womöglich noch folgen könnte.

Vor diesem Hintergrund sind zwei kürzlich erschienene systematische Reviews von besonderem Interesse: Sie legen nahe, dass Referenzprodukte und Biosimilars zumindest in puncto Wirksamkeit und Sicherheit in vielen Fällen ähnlich sind.

Biosimilars bei rheumatoider Arthritis

Ascef et al. führten eine Metaanalyse zur Vergleichbarkeit von Biosimilars und Referenzprodukten bei rheumato­ider Arthritis durch. In die Metaanalyse wurden 24 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 10.259 Teilnehmern eingeschlossen. Als primärer Endpunkt wurde eine mindestens 20-prozentige Verbesserung wichtiger Punkte der rheumatoiden Arthritis (ACR20) ausgewertet. Elf Studien untersuchten die Wirksamkeit von einem Adalimumab-Biosimilar im Vergleich mit dem Referenzprodukt (Humira^®), sieben verglichen Etanercept-Biosimilars mit Enbrel^® und sieben Studien stellten Infliximab-Biosimilars dem Präparat Remicade^® gegenüber.

Insgesamt zeigte sich, dass die Biosimilars von Adalimumab, Etanercept und Infliximab bei rheumatoider Arthritis einen ähnlichen Effekt wie die Referenzprodukte haben (relative Risikoreduktion [RR]: 1,01; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,98 bis 1,04). In der Gruppe der Biosimilar-Anwender erreichten 79 Prozent nach sechs Monaten eine mindestens 20-prozentige Verbesserung im Score der rheumatoiden Arthritis ACR20. Bei Anwendung der Referenzprodukte war dies bei 78 Prozent in den Studiengruppen der Fall. Insgesamt traten bei 35,9 Prozent der Biosimilar-Anwender und bei 39,6 Prozent der Referenzprodukt-Gruppe therapiebedingte Nebenwirkungen auf. Vor allem Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei den Referenzprodukten häufiger beobachtet. Ein signifikanter Unterschied hinsichtlich Sicherheit und Immuno­genität zwischen Biosimilars und Referenzprodukten wurde jedoch nicht festgestellt.

Biosimilars bei Psoriasis

Eine zweite aktuelle Publikation befasst sich mit dem Vergleich von Biosimilars mit Referenzprodukten bei Psoriasis. Im systematischen Review von Phan et al. wurden 15 klinische Studien und drei Kohortenstudien eingeschlossen. Diese analysierten sowohl therapienaive Patienten als auch Patienten, die vom Referenzprodukt auf ein Biosimilar umgestellt wurden.

Als primärer Endpunkt wurde eine 75-prozentige Verbesserung im PASI-Score (Psoriasis area and severity index score) untersucht. Außerdem wurde das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen analysiert. Elf Studien befassten sich mit Adalimumab, drei mit Etanercept, eine mit Infliximab, eine mit Ustekinumab und eine mit der Kombination Infliximab und Etanercept. Hierbei zeigte sich in keiner Studie ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der Behandlung mit dem Referenzprodukt oder dem Biosimilar. Auch eine Um­stellung vom Referenzprodukt auf ein Biosimilar war ohne signifikante Änderung des PASI-Scores möglich. Das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen war zwischen den Referenzprodukten und den Biosimilars ähnlich.

Fazit

In den beiden kürzlich erschienenen Reviews konnte somit gezeigt werden, dass ein Austausch von Referenzprodukt und Biosimilar in vielen Fällen möglich ist. Während das Verordnungsvolumen von Adalimumab-Bio­similars (z. B. Amgevita, Hulio, Hyrimoz) in Deutschland in den vergangenen Jahren um 48 Prozent gestiegen ist, wurde bei Insulin lispro mit 2 Prozent Anstieg im Verordnungsvolumen kaum das Biosimilar angewandt.

Allerdings ist aktuell eine Umstellung von einem Referenzprodukt auf ein Biosimilar nicht immer mit einer Kostenersparnis verbunden, sodass dies vom Arzt gründlich erwogen werden muss. Aktuelle Reviews untermauern, dass Biosimilars und Referenzprodukte hinsichtlich Therapieerfolg und Sicherheit oftmals ähnlich sind.

_Literatur

_{Ascef BO, Almeida MO et al. Therapeutic equivalence of biosimilar and reference biologic drugs in rheumatoid arthritis: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2315872}

_{Carl DL, Laube Y et al. Comparison of uptake and prices of biosimilars in the US, Germany, and Switzerland. JAMA Netw Open 2022;5(12):e2244670}

_{Phan DB, Elyoussfi S et al. Biosimilars for the treatment of psoriasis: a systematic review of clinical trials and observational studies. JAMA Dermatol 2023, doi: 10.1001/jamadermatol.2023.1338}

_{WHO. Annex 3. Guidelines on evaluation of biosimilars. WHO Technical Report Series, N0. 1043, 2022. www.who.int/publications/m/item/guidelines-on-evaluation-of-biosimilars--trs-1043--annex-3 aufgerufen am 14.07.2023}

_{Zugelassene gentechnische Arzneimittel in Deutschland. Vfa - Die forschenden Pharma-Unternehmen. www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/datenbanken-zu-arzneimitteln/amzulassungen-gentec.html, Stand: 14. Juli 2023}