Neue Erkenntnisse zum Nocebo-Effekt

Im Prinzip ist es dieselbe Frage, die man in Bezug auf die Symptomverbesserung stellen kann: Wie ist es zu erklären, dass Patienten berichten, dass sie sich nach der Einnahme einer Placebo-Tablette über Tage, Wochen oder Monate hinweg besser fühlen? Solche Symptomverbesserungen werden als Placebo-Effekte bezeichnet, während eine Sym­ptomverschlechterung in jüngster Zeit als Nocebo-Effekt bezeichnet wird [1]. Die Vorhersage solcher Nocebo-Effekte bleibt ein ungelöstes Problem [2], ebenso wie die Vorhersage der Placebo-Reaktion [3]. Im Moment ist die Erklärung für beide Phänomene dieselbe, die zugrunde liegenden Mechanismen sind ähnlich, wenn nicht sogar identisch: einerseits Erwartungsreaktionen, andererseits gelernte Erfahrungen.

Statine sind für viele Patienten mit hohem Blutdruck und Cholesterol-Spiegel die Therapie der Wahl, seit sie in den späten 1970er-Jahren erstmals zur Senkung der Blutfettwerte eingesetzt wurden. Statine gehen häufig mit Neben­wirkungen einher, die auch in der Allgemeinbevölkerung recht häufig auftreten (Kopfschmerzen, Schwindel, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Durchfall, Verstopfung, Übelkeit, Müdigkeit, Muskelschmerzen), sowie einige seltene Nebenwirkungen wie Myopathie (Muskelentzündung), Diabetes und Schlaganfall. Nach langfristiger Verschreibung sind die Abbruchraten aufgrund von schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen in den Placebo-Armen verschiedener Studien recht hoch und schwanken zwischen 5 und 25% [11], was wegen des erhöhten Risikos kardiovaskulärer Ereignisse Anlass zu großer Sorge gibt.

Biosimilars müssen vor der Zulassung ihre therapeutische Äquivalenz nachweisen und verursachen in randomisierten, kontrollierten Studien in der Regel nicht mehr Neben­wirkungen als die Originalpräparate. Wie bei den Statinen (siehe oben) werden bei einer offenen Umstellung mehr Nebenwirkungen gemeldet als bei einer Umstellung unter doppelblinden Bedingungen, insbesondere wenn die ursprüng­liche Therapie mit dem Biologikum erfolgreich war [18 – 20]. Dies entspricht den Effekten, die beim Wechsel von einem Markenmedikament zu einem Generikum beobachtet wurden [3]. Es hat sich gezeigt, dass verschiedene Gesundheits­systeme aus wirtschaftlichen Gründen unterschiedliche Lösungen für die Vorbereitung und Begleitung von Patienten bei einer solchen Umstellung erfordern (z. B. [16, 21]).

Diese Nocebo-Effekte können nicht ausschließlich auf die mangelnde Bereitschaft der Patientinnen zurückgeführt werden, von einer erfolgreichen Behandlung abzuweichen: Es hat sich gezeigt, dass das Wissen der Ärzte und Ärztinnen über die Gleichwertigkeit von Biosimilars zu Biologika begrenzt ist [22], was die Akzeptanz der Patienten für den Wechsel mitbestimmen kann. Eine weitere Einschränkung – die für alle statistischen Schätzungen der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Nebenwirkungen bei allen Arzneimitteln gilt – ist die unterschiedliche Auslegung globaler Indikatoren für das Auftreten von Nebenwirkungen (z. B. sehr wahrscheinlich, wahrscheinlich, selten, sehr selten usw.) durch verschiedene Gesundheitsdienstleister (Ärzte, Apotheker, Krankenschwestern, Medizinstudenten) [23] und Patienten [24]. Solange Ärzte die Wahrscheinlichkeit einer unerwünschten Arzneimittelwirkung anders einschätzen als Patienten, kann es schwierig sein, eine Einigung zu erzielen, und es kann eine Änderung der Kommunikation zwischen Arzt und Patient im Vorfeld erfordern.

Literatur

_{[1] Bingel U, Enck P, Rief W, Schedlowski M. Avoiding nocebo effects to optimize treatment outcome. JAMA 2014;312:693-694}

_{[2] Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. A Systematic Review of Factors That Contribute to Nocebo Effects. Health Psychology 2016;35:1334-1355}

_{[3] Horing B, Weimer K, Muth ER, Enck P. Prediction of placebo responses: a systematic review of the literature. Frontiers Psychol 2014;5:1079}

_{[4] Enck P, Klosterhalfen S. The Placebo and Nocebo Responses in Clinical Trials in Inflammatory Bowel Diseases. Front Pharmacol 2021;12:641436}

_{[5] Enck P, Klosterhalfen S. Placebo Responses and Placebo Effects in Functional Gastrointestinal Disorders. Front Psychiatry 2020;11:797}

_{[6] Enck P, Klosterhalfen S. Placebos and the Placebo Effect in Drug Trials. Handb exp pharmacol 2019;260:399-431}

_{[7] Hauser W, Hansen E, Enck P. Nocebo phenomena in medicine: their relevance in everyday clinical practice. Deutsches Arzteblatt international 2012;109:459-65.}

_{[8] Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. Medicine-related beliefs predict attribution of symptoms to a sham medicine: A prospective study. Br J Health Psychol 2018;23:436-454}

_{[9] Faasse K, Gamble G, Cundy T, Petrie KJ. Impact of television coverage on the number and type of symptoms reported during a health scare: a retrospective pre-post observational study. BMJ open 2012;2(4)}

_{[10] Liodden I, Pripp AH, Norheim AJ. Placebo by proxy expectations toward acupuncture change over time: a survey comparing parental expectations to acupuncture pre- and postoperatively. BMC complementary and alternative medicine 2018;18:183}

_{[11] Rief W, Avorn J, Barsky AJ. Medication-attributed adverse effects in placebo groups: implications for assessment of adverse effects. Archives of Internal Medicine 2006;166:155-160}

_{[12] Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N et al. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-­Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet 2017;389:2473-2481}

_{[13] Tobert JA. Statins - Good drugs, not so good reputation. International Journal of Cardiology 2018;262:28-29}

_{[14] Khan S, Holbrook A, Shah BR. Does Googling lead to statin intolerance? International Journal of Cardiology 2018;262:25-27}

_{[15] Stolshek BS, Wade S, Mutebi A, De AP, Wade RL, Yeaw J. Two-year adherence and costs for biologic therapy for rheumatoid arthritis. American Journal of Managed Care 2018;24:315-321}

_{[16] Moorkens E, Vulto AG, Huys I, Dylst P, Godman B, Keuerleber S et al. Policies for biosimilar uptake in Europe: An overview. PloS one 2017;12:e0190147}

_{[17] Peterson J, Budlong H, Affeldt T, Skiermont K, Kyllo G, Heaton A. Biosimilar Products in the Modern U.S. Health Care and Regulatory Landscape. Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 2017;23:1255-1259}

_{[18] Rezk MF, Pieper B. Treatment Outcomes with Biosimilars: Be Aware of the Nocebo Effect. Rheumatol ther 2017;4:209-218}

_{[19] Rezk MF, Pieper B. To See or NOsee: The Debate on the Nocebo Effect and Optimizing the Use of Biosimilars. Advances in Therapy 2018;35:749-753}

_{[20] Pineles D, Malter L, Liang PS, Arsuaga A, Bosworth B, Hudesman DP et al. The nocebo effect and patient perceptions of biosimilars in inflammatory bowel disease. European Journal of Clinical Pharmacology 2018;74:1361-1362}

_{[21] Yoo DH, Choe JY, Shim SC, Suh CH. Switching to biosimilars in the treatment of rheumatic diseases. Expert review of Clinical Immunology 2018;14:557-571}

_{[22] Cohen H, Beydoun D, Chien D, Lessor T, McCabe D, Muenzberg M et al. Awareness, Knowledge, and Perceptions of Biosimilars Among Specialty Physicians. Advances in therapy 2017;33:2160-2172}

_{[23] Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. People‘s Understanding of Verbal Risk Descriptors in Patient Information Leaflets: A Cross-Sectional National Survey of 18- to 65-Year-Olds in England. Drug safety 2017;40:743-754}

_{[24] Webster RK, Weinman J, Rubin GJ. How does the side-effect information in patient information leaflets influence peoples‘ side-effect expectations? A cross-sectional national survey of 18- to 65-year-olds in England. Health expectations 2017;20:1411-1420}

_{[25] Irving G, Neves AL, Dambha-Miller H, Oishi A, Tagashira H, Verho A, Holden J. International variations in primary care physician consultation time: a systematic review of 67 countries. BMJ open 2017:e017902}