Warum Protonenpumpenhemmer langfristig schaden können

Zwar gelten die Substanzen auch als sicher und verträglich – die Fachinformation listet vor allem Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden als am häufigsten auftretende Nebenwirkungen auf –, doch in der Langzeitbehandlung drohen wohl womöglich Probleme. Laut Fachinformation können sich Nährstoffdefizite entwickeln. Hierunter fällt beispielsweise ein Mangel an Vitamin B12 und Magnesium, auch die Eisen-Aufnahme kann reduziert werden. Zur Freisetzung von Vitamin B12 aus dem Nahrungsbrei ist ein saures Milieu erforderlich, das unter Protonenpumpenhemmern entsprechend fehlt. Wie genau die Präparate die Magnesium-Spiegel beeinflussen, ist hingegen noch nicht bekannt. Es wird angenommen, dass die Wirkstoffe die Absorption des Alkalimetalls reduzieren [2].

Wird die Magensäureproduktion über eine lange Zeit gehemmt, hat das z. B. Auswirkungen auf die Infektabwehr. Aufgenommene Erreger werden normalerweise durch das saure Milieu abgetötet. Steigt der pH-Wert im Magen durch die Hemmung der Protonenpumpen aber, schwächelt die Säurebarriere und lässt Erreger passieren. Pathogene werden so in den Darmtrakt weitergeleitet oder können durch Aspiration von Mageninhalt in die Lunge geraten [2]. Zusätzlich scheinen die PPI auch das Immunsystem zu dämpfen, beispielsweise über eine verminderte Zytokinausschüttung oder eine verminderte Aktivität von neutrophilen Granulozyten [3]. In Verbindung gebracht wird der Langzeitgebrauch von Protonenpumpenhemmern daher mit Clostridioides-difficile-Durchfällen, Lungenentzündungen bzw. Atemwegsinfekten und einer bakteriellen Fehlbesiedlung des Dünndarms (small intestine bacterial overgrowth, SIBO). Auch wenn der mechanistische Hintergrund einleuchtend klingt, lässt sich aus den Fallberichten und meist retrospektiven Beobachtungsstudien zu der Problematik nicht immer ein klarer Zusammenhang ableiten [2, 4]. Einzig im Fall von Infektionen mit Clostridioides difficile wurde eine entsprechende Warnung in die Fachinformationen aufgenommen.  

Eine aktuelle französische Kohortenstudie lenkt die Aufmerksamkeit nun von den meist älteren Risikopatienten zusätzlich auf kleine Kinder und deren Infektionsrisiko [5]. Denn schon in jungen Jahren werden vermehrt Protonenpumpenhemmer verordnet. Beispielsweise nahmen 0,2 % der 0- bis 5-Jährigen und 1,6 % der 5- bis 18-Jährigen in Deutschland (2013) und 6,1 % der unter Zweijährigen in Frankreich (2019) schon einmal PPI ein [6, 7].

Die Autoren der Studie werteten Daten von über 1,2 Mio. Kindern (medianes Alter bei Studieneinschluss 84 Tage) aus. Knapp die Hälfte von ihnen nahm in der medianen Follow-up-Zeit von 3,8 Jahren mindestens einmal einen Protonenpumpenhemmer ein (mediane Behandlungsdauer 118 Tage). Das Ergebnis: Um 34 % erhöhten die Präparate das Risiko der Kinder, aufgrund  
einer schweren Infektion hospitalisiert zu werden (adjustierte Hazard Ratio [aHR]: 1,34; 95%-KI: 1,32 bis 1,36). Das galt für ein breites Spektrum an Krankheiten: für Infektionen des Magen-Darm-Trakts (aHR: 1,52; 95%-KI: 1,48 bis 1,55), des HNO-Bereichs (aHR: 1,47; 95%-KI: 1,41 bis 1,52) der unteren Atemwege (aHR: 1,22; 95%-KI: 1,19 bis 1,25), der Harnwege (aHR: 1,20; 95%-KI: 1,15 bis 1,25) und des Nervensystems (aHR: 1,31; 95%-KI: 1,11 bis 1,54) sowie bakterielle (aHR: 1,56; 95%-KI: 1,50 bis 1,63) und virale Infektionen (aHR: 1,30; 95%-KI: 1,28 bis 1,33). Oftmals würden PPI den Autoren zufolge schon bei einem unkomplizierten Reflux eingesetzt, der in den ersten Lebensjahren häufig auftreten kann. Die Wirkstoffe bessern die Beschwerden wie Erbrechen, Quengeln und Schreien aber laut internationalen Konsensusleitlinien nicht [8]. Auch bei GERD-Symptomen wie chronischem Husten oder Nahrungsverweigerung sei die Wirkung den Empfehlungen zufolge unsicher. 

In Deutschland ist Omeprazol als einziger Vertreter für Kinder ab einem Jahr zur Therapie einer Refluxösophagitis und von Sodbrennen und Rückfluss von Magensaft in die Speiseröhre bei gastroösophagealer Refluxkrankheit zugelassen. Für ganz kleine Patienten muss der Wirkstoff suspendiert werden. Einer Studie aus Bayern zufolge wurden PPI zwischen 2010 und 2019 an 3,4 % der unter 18-Jährigen verordnet [17]. Am häufigsten wurden die Rezepte für die Off-Label-Indikationen Gastritis (34,5 %) und Magenschmerzen bzw. dyspeptische Beschwerden (13,0 %) ausgestellt, gefolgt von der On-Label-Indikation gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) (10,9 %) sowie als Magenschutz (6,6 %). Das ergaben die Zahlen der Kassenärztlichen Vereinigung Bayern [17].

Für ältere Patienten wiederum wird diskutiert, ob Protonenpumpenhemmer im Langzeitgebrauch die Entwicklung einer Demenz begünstigen. Zwei aktuelle Metaanalysen lassen in dieser Frage keine klaren Schlüsse zu [9, 10]. Neue Studienergebnisse aus den USA geben möglichen Bedenken aber wieder Auftrieb [11]. Im Rahmen einer Kohortenstudie mit einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 5,5 Jahren nahm knapp ein Viertel (26,1 %) der 5712 Studienteilnehmer (Durchschnittsalter 75,4 Jahre) Protonenpumpenhemmer ein – im Schnitt über 4,4 Jahre. Die Wissenschaftler errechneten, dass sich das Demenzrisiko bei einer mehr als 4,4 Jahre andauernden PPI-Einnahme signifikant um 33 % erhöhte (Hazard Ratio 1,33; 95%-KI: 1,00 bis 1,77). 

Als mögliche Pathomechanismen diskutieren die Wissenschaftler die durch die PPI-Einnahme verminderten Vitamin-B12-Spiegel und einen veränderten Stoffwechsel des beta-Amyloids. In Mausversuchen führten Protonenpumpenhemmer zu vermehrten Plaque-Ablagerungen in den Gehirnen [12].  
Auch Veränderungen in der Darm-Hirn-Achse seien den Wissenschaftlern zufolge vorstellbar. Für die alternativen H2-Antagonisten identifizierten sie auf der anderen Seite kein erhöhtes Risiko. 

Möglicherweise sind bei der Entstehung einer Demenz durch PPI auch Gefäßveränderungen von Bedeutung. Denn der Langzeitgebrauch der Protonenpumpenhemmer wird nicht zuletzt mit vermehrten Raten von Schlaganfällen und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht, die ihrerseits selbst Risikofaktoren für eine Demenz darstellen. Chinesische Forscher berechneten in einer Metaanalyse ein um 22 % erhöhtes Schlaganfallrisiko (Hazard Ratio 1,22; 95%-KI:  1,00 bis 1,50) im Zusammenhang mit der Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren und postulieren Störungen im NO-Haushalt als mögliche Auslöser [13]. Das Risiko für akute und chronische Nierenerkrankungen auf der anderen Seite erhöhten die Pharmaka einer weiteren Metaanalyse zufolge um 44 % (p = 0,013) bzw. 36 % (p = 0,012) [14]. Es wird angenommen, dass eine durch die PPI hervorgerufene akute interstitielle Nephritis den Nierenerkrankungen zugrunde liegt und unbehandelt zu fibrotischen Veränderungen der Niere führt.

Auch wenn die langfristige Einnahme von Protonenpumpenhemmern mit zahlreichen Langfrist-Nebenwirkungen assoziiert ist, steht der Kausalitätsnachweis in Form von randomisierten kontrollierten Studien in vielen Punkten aus. Bis (und ob überhaupt) solche Daten bereitstehen, kann viel Zeit verstreichen. Trotzdem mahnen die bisherigen Ergebnisse dazu, die Präparate indikationsgerecht und den Leitlinien entsprechend einzusetzen: z. B. bei GERD in der geringsten wirksamen Dosis für vier bis acht Wochen [15].