Mehr Sicherheit bei proteinhaltigen Arzneimitteln!

Für Fertigarzneimittel gilt innerhalb der Europäischen Union der freie Warenverkehr. Es gibt nicht nur einen regen Zwischenhandel innerhalb Deutschlands, wegen vorhandener nationaler Preisunterschiede wird auch viel im- und exportiert. Laut Barmer Ersatzkasse wurden 2019 knapp 7 Prozent des gesamten Arzneimittelbruttoumsatzes importiert [2]. Laut dem Verband forschender Pharmaunternehmen (vfa) sind auch die Exporte an Arzneimitteln 2019 auf mehr als 80 Milliarden Euro gestiegen [3].

Aus Sicht des internationalen Wettbewerbs haben Arzneimittel keinerlei rechtliche Sonderstellung unter allen anderen Waren oder Produkten, die beispielsweise nach Deutschland importiert werden. Im Gegenteil: In Deutschland gibt es sogar eine Importquote, die monatlich von den Apotheken bei der Arzneimittelabgabe erfüllt werden muss. Das gilt auch für proteinhaltige Fertigarzneimittel, deren Lagerung/Handling aber durchaus problematisch sein kann – auch wenn diese Fertigarzneimittel technologisch unter erheblichen Aufwand stabilisiert sind. An spezielle, mutmaßlich kriminelle Machenschaften auf diesen teilweise sehr verworrenen Transportwegen sei nur am Rande erinnert.

Viele proteinhaltige Arzneimittel müssen zudem vor ihrer Anwendung unter aseptischen Bedingungen in einem Reinraum applikationsfertig zubereitet werden. Auch hier gibt es aus marktwirtschaftlichen Erwägungen heraus, vielfältige Konzentrierungsprozesse, Vertikalisierungen und logistische „Vereinfachungen“, die allenfalls mit untergeordneter Priorität mögliche Veränderungen im Wirk- und Nebenwirkungsprofil proteinhaltiger Arzneimittel berücksichtigen.

Realität ist also, dass im Handel, in der Logistik und in der Handhabung kaum auf die Besonderheiten proteinhaltiger Arzneimittel Rücksicht genommen wird. Eine Minimierung der notwendigen Belastung dieser Wirkstoffe auf dem Weg zum Patienten wird bisher nicht angestrebt. Der wirtschaftliche Erfolg steht zurzeit über Sicherheits- und Qualitätsanforderungen.

Dabei unterscheiden sich proteinhaltige Arzneimittel prinzipiell von anderen Arzneimitteln. Grob können Arzneimittel in zwei Hauptwirkstoffgruppen eingeteilt werden: Biopharmazeutika und „small molecules“ (niedermolekulare Wirkstoffe). Deren zentrale Kriterien sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Big Data verspricht im Gesundheitswesen viele Vorteile – gerade auch bei der Nachverfolgung von Nebenwirkungsmeldungen nach erfolgter Markteinführung. Öffentlich zugänglich sind dabei u.a. drei große Datenbanken: VigiAccess (WHO), Eudra Vigilance (EMA) und FEARS (FDA).

Von diesen drei großen Datenbanken ist die nach meiner Ansicht anwenderfreundlichste die FEARS-Datenbank der FDA. Sie umfasst 27.096.432 Einträge (Stand 29.08.2023) und bietet verschiedene Suchtools, die zwar eine Auswertung ermöglichen, aber leider keine exakte Interpretation. Obwohl alle drei Datenbanken die gemeldeten Nebenwirkungen in 27 gleichlautende „Reaction Groups“ einsortieren, sind die Meldungen pro Jahr, die Meldenden und der Schweregrad der Meldungen sehr unterschiedlich und nicht (oder kaum) nachvollziehbar. Festzuhalten bleibt aber zunächst, dass in der FEARS-Datenbank die überwiegende Zahl (für die von uns untersuchten monoklo­nalen Antikörper (mAbs) ca. 80 %) aller Meldungen als schwer eingestuft ist.

Allerdings werden die Meldungen nicht überprüft oder zusammengefasst. So teilen sich beispielsweise in der FEARS-Datenbank die Meldungen auf 21.869 „Reactions“ (Folgen) auf, deren Setzung/Benennung doch recht willkürlich erscheint. Worin soll beispielsweise der Unterschied zwischen „Therapeutic Product Effect Decreased“, „Therapeutic Response Decreased“, „Therapeutic Response Shortened“, „Drug Tolerance Decreased“ und „Loss Of Therapeutic Response“ bestehen? 

Schließlich gibt es „Reactions“, die wahrscheinlich deshalb selten genannt werden, weil sie in der Praxis kaum oder nicht routinemäßig bestimmt werden. „Drug Specific Antibody“ wurde seit 2012 nur 1537-mal eingetragen, erscheint aber auch unter „Drug Specific Antibody Present“ 4386-mal (seit 1997).

Zusammenfassend bleibt zu fordern, dass den Ursachen des theoretisch erwartbaren und zu beobachtenden Wirkverlustes bei proteinhaltigen Arzneimitteln zwingend nachgegangen werden sollte. Wirkverlust bedeutet: Für die betroffenen Patientinnen und Patienten werden im besten Fall Dosiserhöhungen oder ein Wechsel des gewohnten Präparates notwendig – Maßnahmen, die an sich schon mit erheblichen Kosten/Umstände verbunden sind. Es sind aber auch schwerwiegendere Folgen (allergische Ereignisse, Autoimmunreaktionen etc.) denkbar. Sollten sich diese Wirkverluste, bzw. einige schwere Nebenwirkungen jedoch ganz oder teilweise auf Aggregate und durch sie ausgelöste Immunogenitäten zurückführen lassen, könnten manche dieser Ursachen möglicherweise leicht durch einen sorgsameren Umgang mit diesen speziellen Medikamenten, beim Handel, in der Logistik, aber auch bei der Zubereitung, vermieden oder zumindest reduziert werden. Hinweise für diese Thesen gibt es genug. Ob das in der Realität aber tatsächlich so ist, muss angesichts der medizinischen Bedeutung dieser Wirkstoffgruppe unbedingt untersucht und geklärt werden.