Neue Wirkstoffgruppe hilft bei Hypertonie

Von einer Hypertonie spricht man bei Blutdruckwerten oberhalb von 140 mmHg (systolisch) und/oder 90 mmHg (diastolisch). Eine isolierte systolische Hypertonie liegt bei einem systolischen Wert über 140 mmHg und einem diastolischem Wert < 90 mmHg vor. Lässt sich der Zielblutdruck trotz Einnahme dreier Antihypertensiva in maximaler Dosierung nicht erreichen, liegt der Verdacht einer therapieresistenten Hypertonie nahe [1, 2, 3]. 

Bevor jedoch eine Therapieresistenz in Betracht kommt, müssen eine 

• Weißkittelhypertonie, 
• Non-Adhärenz, 
• eine blutdrucksteigernde Begleitmedikation sowie 
• sekundäre Hypertonien (z. B. bei Phäochromozytom) 

ausgeschlossen werden. Diagnostiziert der Arzt ein „echtes“ Nichtansprechen auf die bestehende Therapie (vorzugsweise mit ACE[Angiotensin-converting enzyme]-Hemmern oder AT[Angiotensin]₁-Rezeptorantagonisten, Calciumkanalblockern und Thiazid-artigen Diuretika), kommen abhängig vom Kalium-Wert und der glomerulären Filtrationsrate zusätzlich Spironolacton, Alpha-Rezeptorblocker oder Betablocker zum Einsatz [3].

Wissenschaftler nehmen nun ein Enzym dieses Systems ins Visier, das für die Synthese des Aldosterons verantwortlich ist. Die Inhibition der sogenannten Aldosteronsynthase und damit die Reduktion der Aldosteron-Produktion könnte eine alternative Strategie zu Spironolacton in der Bekämpfung der therapieresistenten Hypertonie ermöglichen [6].

Nach einigen Rückschlägen, die weniger wirksame und unselektive Vertreter hervorbrachten, gelang nun mit den Wirkstoffen Baxdrostat und Lorundrostat (s. Abb. 2) die Entwicklung zweier vielversprechender Anwärter, die bereits erfolgreich in klinischen Phase-II-Studien getestet wurden [5, 6].

In der randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie an 248 Bluthochdruckpatienten konnte gezeigt werden, dass die einmal tägliche Einnahme von 2 mg Baxdrostat über zwölf Wochen zu einer signifikanten Senkung des systolischen und diastolischen Blutdrucks (11 mmHg bzw. 5,2 mmHg stärker als Placebo) führte. Sämtliche Probanden nahmen bis dahin bereits erfolglos mindestens drei blutdrucksenkende Arzneimittel ein. Unerwünschte Wirkungen umfassten unter anderem Hyperkaliämie und Kopfschmerzen [4, 6].

Auch der Wirkstoff Lorundrostat weist mit 374 : 1 eine hohe Selektivität für die Aldosteronsynthase auf und zeigte in einer Dosisfindungsstudie mit 200 Probanden vielversprechende Ergebnisse: Die tägliche Einnahme von 50 mg bzw. 100 mg Lorundrostat über acht Wochen senkte signifikant den systolischen Blutdruck bei Patienten, die mit zwei oder mehr Antihypertensiva wegen therapieresistenter Hypertonie behandelt wurden (im Mittel 9,6 mmHg bzw. 7,8 mmHg stärker als Placebo). Besonders deutlich war der Effekt bei begleitender Adipositas [5]. Unerwünschte Ereignisse, z. B. eine Hyperkaliämie, traten selten auf.

Derzeit laufen für beide Wirkstoffe weitere Studien, um Nutzen und Verträglichkeit zu verifizieren [6, 7, 8]. Als weiterer potenzieller Kandidat dieser Wirkstoffgruppe gilt Dexfadrostat, der in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie in einmal täglicher Dosierung bei 32 gesunden Probanden über acht Tage effektiv die Aldosteron-Produktion unterdrückte [9].

Aldosteronsynthase-Inhibitoren haben das Potenzial, die Grenzen der bisherigen Behandlungsoptionen für die therapieresistente Hypertonie auszuweiten. Nun müssen weitere Studien mit einem größeren Patientenkollektiv folgen, um die Wirksamkeit und Sicherheit auch bei längerfristiger Anwendung zu belegen. 

_Literatur

_{[1] Lamirault G et al. Resistant hypertension: Novel insights. Curr Hypertens Rev 2020;16(1):61-72, doi: 10.2174/1573402115666191011111402}

_{[2] Alsharari R et al. Revisiting the diagnosis of ‘resistant hypertension’: what should we do nowadays’. J Hum Hypertens 2022;36:337-340, doi: 10.1038/s41371-021-00631-3}

_{[3] Hypertonie. Nationale Versorgungsleitlinie der Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztlichen Bundesvereinigung (KBV) und der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), AWMF-Register-Nr. nvl-009, Stand: Juni 2023}

_{[4] Freeman MW et al. Phase 2 trial of Baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med 2023;388(5):395-405}

_{[5] Laffin LJ et al. Aldosterone synthase inhibition with Lorundrostat for uncontrolled hypertension: The Target-HTN randomized clinical trial. JAMA 2023;330(12):1140–1150}

_{[6] Dogra S et al. Baxdrostat: A novel aldosterone synthase inhibitor for treatment resistant hypertension. Curr Probl Cardiol 2023;48(11):101918, doi: 10.1016/j.cpcardiol.2023.101918}

_{[7] A study to investigate the efficacy and safety of Baxdrostat in participants with uncontrolled hypertension on two or more medications including participants with resistant hypertension (BaxHTN). www.clinicaltrials.gov/study/NCT06034743?intr=baxdrostat&rank=4, Abruf am 31. Oktober 2023}

_{[8] Open-label extension study to assess safety, efficacy and tolerability of Lorundrostat in subjects with uncontrolled hypertension. www.clinicaltrials.gov/study/NCT05968430?intr=lorundrostat&rank=1, Abruf am 31. Oktober 2023}

_{[9] Mulatero P et al. CYP11B2 inhibitor dexfadrostat phosphate suppresses the aldosterone-to-renin ratio, an indicator of sodium retention, in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 2023;89(8):2483-2496}

_{[10] Patel S et al. Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and pathologies. Biomed Pharmacother 2017;94:317-325}

_{[11] Gaddam KK et al. Aldosterone and cardiovascular disease. Curr Probl Cardiol 2009;34(2):51-84}