Vier auf einen Streich - Selbsttests bei Atemwegserkrankungen unter der Lupe

Da der Nachweis von Influenza-A- und -B-Infektionen und seit Sommer 2023 auch von RSV-Infektionen meldepflichtig ist, durften also entsprechende Tests weder an Endverbraucher abgegeben noch durch Apothekenmitarbeiter am Patienten durchgeführt werden. Anders sieht es bei SARS-CoV-2 aus, welches bekanntermaßen ebenfalls ein Erreger einer meldepflichtigen Infektionskrankheit ist. Hier wurden verhältnismäßig schnell Ausnahmen für solche In-vitro-Diagnostika geschaffen. Im Zuge und zur Eindämmung der COVID-19-Pandemie schien es nämlich geboten, Laien selbst eine Testung zu ermöglichen und auch die patientennahe Schnelltestung durch nicht ärztliche Dritte nach Aufhebung des Arztvorbehalts zu gestatten. Mittlerweile existieren aber auch für In-vitro-Diagnostika zum Nachweis von Influenza- und RS-Viren entsprechende Ausnahmen von der Medizinprodukteabgabeverordnung (Anlage 3 zu § 3 Abs. 4), die eine Abgabe der Vierfach-Kombinationstests zur Eigenanwendung erlauben.

Am Arztvorbehalt wurde bei diesen Erregern hingegen nicht gerüttelt, was bedeutet, dass eine Testung auf Influenza A/B und RSV durch Apotheker und PTA nach wie vor unzulässig ist! Dass hier eine Kontroverse zu der erlaubten patienten­nahen Testung auf COVID-19 besteht und dazu, dass Patienten sich sogar selbst auf Influenza A/B und RSV testen dürfen, wurde von der ABDA in einer Stellungnahme im März 2023 bemängelt [1]. Geändert hat sich an der Situation bisher wenig. Für viele überraschend ließ das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) dann per Referentenentwurf im November 2023 verlautbaren, dass man die Abgabebeschränkungen in der Medizinprodukteabgabeverordnung weiter lockern möchte. Konkret soll § 3 Abs. 4 der MPAV, also das Verbot der Abgabe von In-vitro-Diagnostika zum Nachweis meldepflichtiger Infektionen an Laien, gänzlich aufgehoben werden [2]. Dies würde bedeuten, dass man sich zukünftig selbst auf relevante Infektionen, wie Hepatitis A – E, Gonorrhö und Syphilis, testen dürfte, sofern Schnelltests hierzu verfügbar sind.

In seiner Begründung zum Referentenentwurf schreibt das BMG, dass „der bisherige Schutzzweck der Vorschrift, die Bevölkerung vor falschen negativen Ergebnissen zu schützen, insbesondere angesichts der durch die Corona-Pandemie erlernten Testroutinen nicht mehr haltbar erscheint“ [2]. An dieser pauschalisierenden Aussage muss Kritik geübt werden. Denn die angesprochenen „erlernten Testroutinen“ sind erstens nicht gleichbedeutend mit einer tatsächlich in der Allgemeinbevölkerung vorhandenen echten Kompetenz bezüglich korrekter Testdurchführung und -interpretation. Apotheker wissen aus Erfahrung, wie groß die Stolperfallen und potenziellen Fehlerquellen bei der Durchführung für Laien sind. Zweitens tragen die entsprechenden Fähigkeiten eines jeden Einzelnen zwar wesentlich zum Gelingen eines Tests bei, stellen aber auch nur eine Seite der Medaille dar. Falsch negative Ergebnisse sind schließlich auch bei korrekter Anwendung der Diagnostika möglich, von entscheidender Bedeutung ist hierbei die Sensitivität des jeweiligen Produkts. Sie beschreibt die Empfindlichkeit des Tests, das heißt seine Zuverlässigkeit, infizierte oder erkrankte Personen als solche zu erkennen. 

Ein dritter Aspekt ist zu hinterfragen: Darf man den Herstellerangaben zu den Testparametern Sensitivität, Spezifität und Laienverständlichkeit uneingeschränkt glauben? Schließlich erfolgt bisher noch keine unabhängige Validierung von Schnelltests in diesen Punkten, bevor sie auf den Markt gebracht werden. Oft führen die Hersteller nur kleine Studien mit verhältnismäßig wenigen Probanden durch. Vereinfacht gesagt, reichten bislang eine Selbstdeklaration des Herstellers, ein Audit seines Qualitätsmanagementsystems und eine Bewertung der technischen Dokumentation aus, um eine CE-Zertifizierung (Voraussetzung für das Inverkehrbringen von Medizinprodukten und In-vitro-Diagnostika in Europa) zu erhalten. Dabei wäre eine vergleichende Evaluierung der Testparameter, wie sie einst das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) für die Sensitivität von COVID-19-Tests durchgeführt hatte, zu begrüßen. Diese Untersuchung ergab beispielsweise, dass viele Diagnostika zum Nachweis von SARS-CoV-2 nicht die von den Gesundheitsbehörden geforderte Sensitivität von 75 %, bezogen auf einen Ct-Wert < 25, boten (s. Kasten „Was war noch einmal der Ct-Wert?“). Konkret fielen 26 der überprüften 122 Antigen-Schnelltests mit CE-Kennzeichnung daraufhin durch [3]. Auch in der „echten Welt“ konnten COVID-19-Schnelltests in puncto Sensitivität nicht immer überzeugen und führten zu falsch negativen Testergebnissen (siehe Kasten „Nur jeder dritte Infizierte erkannt“).

Hält also ein Test überhaupt das, was er verspricht? Wie sind die Qualitätskontrollen gestaltet? Gerade bei hoch­pathogenen Infektionserregern erscheint die Einbindung neutraler Institutionen äußerst erstrebenswert, um initial die Selbstauskunft der In-vitro-Diagnostika-Hersteller zu den Test­eigenschaften zu verifizieren und auch die Chargen­kon­sistenz fortlaufend zu überwachen. Das sah auch die EU-Kommission so und schlug bereits vor Jahren umfangreiche Verbesserungen des existierenden Rechtsrahmens für In-vitro-Diagnostika vor. Durch eine Verschärfung der regulatorischen Anforderungen an In-vitro-Diagnostika sollten hohe Qualitäts- und Sicherheitsstandards etabliert werden. Demnach sind für Produkte der höchsten Risikoklasse D – hierzu zählen beispielsweise Tests auf das humane Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis, Syphilis und SARS-CoV-2 – Labor­untersuchungen zur Überprüfung der vom Hersteller angegebenen Leistungen gefordert. Wohlgemerkt, bevor diese auf den europäischen Markt gelangen. Eigentlich ist die Umsetzung einer entsprechenden Verordnung des europäischen Parlaments und des Rates der EU schon seit Mai 2022 verpflichtend (EU-Verordnung IVD-VO 2017/746) [5]. Auf Anfrage der DAZ teilte das Paul-Ehrlich-Institut jedoch mit, dass erst ab 2025 die angestrebte Laborprüfung zur Leistungsbewertung durch ein EU-Referenzlabor (EURL) obligatorisch sein wird [6]. Diese lange, dreijährige Übergangsfrist hat den einfachen und traurig anmutenden Hintergrund, dass bis vor Kurzem keine EU-Referenzlabore für In-vitro-Diagnostika benannt waren, die prüfberechtigt sind.

Seit Dezember 2023 darf sich nun das seit Jahrzehnten etablierte Prüflabor für In-vitro-Diagnostika am Paul-Ehrlich-Institut (PEI-IVD) EU-Referenzlabor für gleich zwei Prüfbereiche nennen: „Hepatitis- und Retroviren“ sowie „Atemwegsviren“ [7]. In den Aufgabenbereich „Hepatitis- und Retroviren“ fällt dann unter anderem die Prüfung von HIV- und Hepatitis-Diagnostika. Diese werden beispielsweise bei biologischen Arzneimitteln menschlichen Ursprungs (z. B. aus Blut- und Plasmaspenden) eingesetzt, aber auch HIV-Schnelltests zur Selbstanwendung zählen dazu. Gerade hier haben präzise und zuverlässige Tests große Relevanz. Das PEI gab auf DAZ-Anfrage an, dass eine einheitliche Prüfung aller HIV-Selbsttests erst nach Neuzertifizierung dieser Produkte gemäß den Vorgaben der neuen IVD-Verordnung und Einrichtung von EU-Referenzlaboren möglich sein wird [6]. 

Der zweite vom PEI abgedeckte Prüfbereich „Atemwegsviren“ wird sich unter anderem damit befassen, In-vitro-Diagnostika zur Detektion von SARS-CoV-2-Infektionen, also zum Beispiel Antigentests, zu validieren. Somit werden auch die Vierfach-Selbsttests zukünftig vom PEI-IVD kontrolliert werden. Da innerhalb des Kombinationstests nur SARS-CoV-2 der zu testenden Hochrisikoklasse D angehört, nicht jedoch Influenza-Viren und RSV (Klasse C), wird man sich bei der Überprüfung biomarkerspezifisch auf SARS-CoV-2 beschränken [6]. 

Wie bereits erwähnt, gilt eine Übergangsfrist, bis die EU-Referenzlaboratorien mit ihrer Arbeit beginnen und die neuen Zertifizierungsregeln implementiert sind. Somit haben Anbieter betroffener In-vitro-Diagnostika, die sich gemäß den Vorgaben der alten Richtlinie selbst CE-zertifizieren konnten, noch viel Zeit, ihre Produkte zu vermarkten. Produkte der Risikoklasse D müssen lediglich bis zum 25. Mai 2025 nach den neuen, strengeren Vorgaben, insbesondere zur Leistungsbewertung der Sensitivität und Spezifität, kontrolliert worden sein, um auch darüber hinaus verkauft werden zu können. Übrigens zählt eine Überprüfung der Gebrauchstauglichkeit von Selbsttests für Laien nicht zu den Aufgaben eines EU-Referenz­labors [6].

In Deutschland sind bisher drei Kombinationstests auf Atemwegserkrankungen zur Selbstanwendung verbreitet (CorDx Combo4, Fluorecare^® und Solmira^®), weitere werden hinzukommen. Bei Fluorecare^® und Solmira^® handelt es sich um identische Produkte, die unter verschiedenen Markennamen vertrieben werden. Bei CorDx Combo4 werden in der Gebrauchsinformation keine Angaben zur Sensitivität und Spezifität gemacht, man findet nur sogenannte Koinzidenzraten. Diese geben an, wie gut die erzielten Schnelltest-Ergebnisse (positive wie negative) mit denen eines PCR-Tests übereinstimmen. Getestet wurden 452 symptomatische oder asymptomatische Probanden für die klinische Studie zum Influenza A/B- und RSV-Test sowie 560 symptomatische oder asymptomatische Verdächtige von COVID-19. Dabei ergaben sich laut Hersteller folgende positive/negative Koinzidenzraten bezüglich der einzelnen Infektionserreger:

• SARS-CoV-2 (bei Ct-Werten ≤ 25): 98,67 % / 100 %
• Influenza A: 100 % / 99,34 %
• Influenza B: 96 % / 99,67 %
• RSV: 98,98 % / 99,21 %

Auch an den Hersteller-Studien von Solmira^® und Fluorecare^® nahmen nur wenige Probanden teil, was sich in den zum Teil großen Vertrauensbereichen (95 %-Konfidenzintervallen [KI]) widerspiegelt. Bei SARS-CoV-2 wurden beispielsweise nur 105 Personen eingeschlossen, deren Ct-Wert im PCR-Test unter 25 lag, sowie 450 nicht infizierte Personen. Bei der Influenza-A-Untersuchung zog man 105 infizierte und 555 nicht infizierte Probanden heran. In der Studie zu Influenza B testete man 80 infizierte und 580 nicht infizierte Personen. 63 Probanden mit RSV-Infektion und 603 ohne wurden bei der RSV-Untersuchung getestet. Die (klinische) Spezifität bezüglich aller vier Viren soll jeweils bei 100 % liegen, während für die (klinische) Sensitivität folgende Angaben gemacht werden:

• SARS-CoV-2 (bei Ct-Werten < 25): 99,05 %
• Influenza A: 92,04 % (95 %-KI: 85,42 bis 96,29)
• Influenza B: 90,91 % (95 %-KI: 82,87 bis 95,99)
• RSV: 95,45 % (95 %-KI: 87,45 bis 99,05)

Hersteller von In-vitro-Diagnostika legen in der Gebrauchsinformationen fest, für welche Anwendung ihr Test vorgesehen ist. Bemerkenswert an dieser Stelle: Alle drei verfügbaren Kombinationstests auf Atemwegserkrankungen schließen die Anwendung bei Kindern unter zwei Jahren aus. Die Gründe hierfür werden nicht erläutert, und so stellt sich die Frage, ob die Anwendung bei Kleinkindern schlichtweg nicht evaluiert wurde oder es sich vielmehr um ein „praktisches Problem“ handelt, also gegebenenfalls der Abstrichtupfer ungeeignet für eine Anwendung bei Säug­lingen und kleinen Kindern ist? Da sich die meisten schwerwiegenden RSV-Erkrankungen jedoch gerade bei Kindern unter zwei Jahren ereignen und bis zu diesem Alter nahezu alle Erstinfektionen erfolgen, ist diese Einschränkung für Anwender besonders nachteilig. Eltern, die ein entsprechendes Testkit für ihre unter zweijährigen Kinder erwerben wollen, müssen auf die Altersbeschränkung hingewiesen werden. 

Ein Test bietet sich demnach vornehmlich für Personen an, die selbst schwerwiegend an RSV erkranken können (Ältere, Menschen mit kardialen oder pulmonalen Grund­erkrankungen sowie immundefiziente und immunsupprimierte Personen). Auch erwachsene Bezugspersonen von kleinen Kindern sind mögliche Anwender, da sie als Überträger in Betracht kommen können. Gerade wenn es sich bei dem zu schützenden Kind um ein Früh- oder Neugeborenes handelt oder ein Kind mit Vorerkrankungen, wie z. B. einem angeborenen Herzfehler, sollten Erwachsene mit Symptomen einer Atemwegsinfektion umsichtig reagieren.

Für die potenziellen Käufer eines Vierfachtests scheint der Hinweis von elementarer Bedeutung, bereits bei Symptombeginn zu testen und nicht lange abzuwarten. Die Hersteller geben an, dass der Test so bald wie möglich und innerhalb einer Woche nach Symptombeginn durchgeführt werden soll. Grund ist, dass z. B. Influenzaviren per Abstrich aus dem oberen Respirationstrakt nur für circa zwei Tage nach Symptombeginn nachweisbar sind [8]. Zum Vergleich: Testet man erst nach Ablauf einer Woche nach Krankheitsbeginn, ist ein Influenzavirennachweis so gut wie aus­geschlossen. In der Apotheke lohnt also die Nachfrage, seit wann Krankheitsanzeichen bestehen.

Zweifelsohne wurde während der Corona-Pandemie der Umgang mit Selbsttests von breiten Bevölkerungsschichten erprobt. Dennoch ist zu beachten, dass die Durchführungsschritte eines jeden Produktes individuell zu handhaben sind. Vermutlich schrecken aber die klein gedruckten, mehrsprachigen und dadurch sehr umfangreichen Gebrauchsinformationen viele Anwender vom gründlichen Lesen ab. Tendiert man dann dazu, einen Vierfachtest wie einen COVID-19-Test zu handhaben, sind Fehler und falsch negative Ergebnisse vorprogrammiert. Hilfreich sind eventuell die von den Herstellern angebotenen Anleitungsvideos, die im Internet oder nach Einscannen eines auf der Packung oder der Testkassette aufgedruckten QR-Codes aufgerufen werden können.