Update HPV-Impfung

HPV sind unbehüllte, doppelsträngige DNA-Viren, die zur Familie der Papillomaviridae gehören – mehr als 200 Typen sind bekannt. Je nach ihrem Potenzial, Krebserkrankungen auszulösen, wird zwischen Niedrig- und Hochrisiko-Typen unterschieden. Die Viren besiedeln Haut und Schleimhäute, der Mensch gilt als einziges natürliches Reservoir. Die Übertragung erfolgt in den meisten Fällen durch Sexualkontakte. Dabei gelangen die Erreger durch kleinste Verletzungen der Haut oder Schleimhäute in den Körper. In seltenen Fällen ist eine Übertragung durch Schmierinfektionen möglich. Auch im Rahmen einer natürlichen Geburt kann das Virus einer HPV-infizierten Mutter auf das Neugeborene übertragen werden. Zu den bekanntesten Risikofaktoren für eine Infektion zählen eine hohe Anzahl an wechselnden Sexualpartnern, Oral- und Analverkehr sowie eine Immun­schwäche [1, 2, 3, 4, 5].

Infektionen meist symptomlos

Die meisten HPV-Infektionen verlaufen asymptomatisch und heilen nach einiger Zeit von selbst und ohne Folgen aus – nach ein bis zwei Jahren sind sie in der Regel nicht mehr nachweisbar. Ist das Immunsystem nicht in der Lage den Erreger zu bekämpfen, kommt es zu einer persistierenden Infektion, die je nach Risikotyp zur Ausbildung verschie­dener Krankheitsbilder führen kann. Eine Infektion mit Niedrigrisiko-Stämmen (z. B. HPV-Typen 6, 11) führt zu Hautwarzen (Papillome) oder gutartigen Genitalwarzen (Kondylome). Hochrisiko-Typen können zu Zellveränderungen im Anogenitalbereich und im Mund-Rachen-Raum führen bis hin zur Entwicklung von Krebsvorstufen bzw. Krebs. Der am häufigsten HPV-assoziierte Tumor ist das Zervix­karzinom. Aber auch Tumoren an Vulva, Vagina, Penis, After oder im Bereich von Mund, Rachen und Kehlkopf können die Folge einer Infektion mit einem Hochrisiko-Stamm sein. Aktuell stuft die internationale Krebsforschungsagentur (International Agency of Research on Cancer, IARC) zwölf Hochrisiko-Typen als karzinogen ein. Hierzu zählen unter anderem die HPV-Typen 16 und 18 [1, 2, 4, 6, 7].

Jede dritte junge Frau mit Hochrisiko-Typ infiziert

HPV-Infektionen sind in Deutschland nicht meldepflichtig. Genaue Daten zur Erfassung der Häufigkeit liegen nicht vor. Doch konnte anhand einer bevölkerungsbasierten Erhebung aus dem Jahr 2010/2011 gezeigt werden, dass hierzulande 35 % der Frauen im Alter von 20 bis 25 Jahren mit einem Hochrisiko-Typ infiziert sind. Ungefähr 10 % der persistierenden HPV-Infektionen an der Zervix führen innerhalb von drei bis sechs Jahren zu höhergradigen zervikalen intra­epithelialen Neoplasien. Aufgrund dieser Krebsvorstufen müssen sich allein in Deutschland jährlich mehr als 55.000 Frauen einer Konisation unterziehen. Hierbei wird das verdächtige Gewebe kegelförmig am Gebärmutterhals ausgeschnitten – was im Falle einer zukünftigen Schwangerschaft mit einem erhöhten Abort- und Frühgeburtenrisiko einhergehen kann. Unbehandelt kann sich in ca. 30 bis 50 % der Fälle innerhalb von zehn bis 30 Jahren ein Zervixkarzinom ent­wickeln. Jedes Jahr erkranken in Deutschland mehr als 4.600 Frauen an dieser Krebsart, 1.500 versterben daran. Zusätzlich erkranken pro Jahr mehr als 3.000 Frauen und Männer an anderen HPV-assoziierten Krebserkrankungen [1, 2, 8].

Impfung schützt

Noch gibt es keine spezifische antivirale Therapie. Lediglich die durch die Infektion hervorgerufenen Erkrankungen können behandelt werden. Auch die Nutzung von Kondomen verhindert nicht zuverlässig eine Infektion. Effektivster Schutz bietet nur die Impfung: So schützen die zur Verfügung stehenden Impfstoffe fast zu 100 % vor einer Infektion mit den in den Vakzinen enthaltenen HPV-Typen. Derzeit sind in Deutschland drei HPV-Totimpfstoffe zugelassen. Der bivalente Impfstoff Cervarix^® deckt die Hochrisiko-Typen 16 und 18 ab, der vierfache Impfstoff Gardasil^® schützt vor Infektionen mit den HPV-Typen 6, 11, 16 und 18. Die beiden Impfstoffe zählten zu den ersten zugelassenen HPV-Impfstoffen im Jahr 2006 (Gardasil^®) bzw. 2007 (Cervarix^®). Der seit 2015 zugelassene nonavalente Impfstoff Gardasil 9^® zählt zur zweiten Generation der HPV-Impfstoffe und bietet einen zusätzlichen Schutz vor Infektionen mit den Typen 31, 33, 45, 52 und 58 [1, 2, 4, 7, 9].

Auch Jungen impfen

Die Ständige Impfkommission (STIKO) empfiehlt seit 2007 allen Mädchen im Alter von 9 bis 14 Jahren die HPV-Impfung unter anderem zur Prävention von Gebärmutterhalskrebs. Mitte 2018 erfolgte dann eine Erweiterung der Zielgruppe: Seitdem sollen auch Jungen im gleichen Alter die Impfung erhalten. Ziel der Ausweitung der Impfempfehlung auf beide Geschlechter ist sowohl die Virusübertragung zu verhindern, als auch Jungen vor HPV-assoziierten Erkrankungen zu schützen. Um den bestmöglichen Impfschutz zu gewährleisten, sollte die Impfung vor der Aufnahme sexueller Kontakte erfolgen. Versäumte Impfungen sollten spätestens bis zum Alter von 17 Jahren nachgeholt werden. Wenn möglich, sollte eine begonnene Impfserie mit dem gleichen Impfstoff abgeschlossen werden (siehe Kasten „Wie oft und in welchem Abstand sollte geimpft werden?“) [1, 2, 7, 10, 11, 12, 13, 14].

Impfung für Erwachsene sinnvoll?

Immer wieder stellt sich die Frage, ob auch ältere Personen noch von einer HPV-Impfung profitieren könnten. Eine Altersbeschränkung gibt es laut Zulassung nicht. Fakt ist, dass der beste Impfschutz vor Aufnahme sexueller Kontakte gewährleistet ist. Studien an Frauen weisen darauf hin, dass die Bildung von Antikörpern nach der Impfung mit zunehmendem Alter geringer ausfällt als bei jungen Mädchen. Auch einer britischen Studie aus dem Jahr 2021 zufolge, zahlt sich frühes Impfen aus. So war die Rate an Gebärmutterhalskrebs erkrankter Frauen umso niedriger, je jünger die Frauen bei der Erstimpfung waren. Dennoch kann die HPV-Impfung auch für ältere Frauen und Männer sinnvoll sein. Insbesondere, wenn es noch nicht zu einer persistierenden Infektion gekommen ist bzw. noch nicht Infektionen mit allen in den Impfstoffen enthaltenen HPV-Typen vorliegen. Ob eine Impfung noch als sinnvoll erscheint, wenn bereits Zellveränderungen an der Zervix erfolgreich behandelt wurden, wird kontrovers diskutiert. Der Nutzen sollte in dem Fall individuell abgewogen werden [1, 2, 15, 16, 17, 18].

Langanhaltende Immunität

Eine Auffrischungsimpfung wird derzeit nicht empfohlen. Nach aktuellem Kenntnisstand kommt es bis zu zwölf Jahre nach der Impfung zu keinem nachlassenden Impfschutz. Daher ist bislang von einer anhaltenden Immunität auszugehen. Die Impfungen sind breit zugänglich. So werden sie unter anderem von Haus- und Kinderärzten, Gynäkologen und Urologen angeboten. Die Kosten werden bis zum 18. Lebensjahr vollständig von den gesetzlichen Krankenkassen erstattet, in Einzelfällen auch darüber hinaus [2, 3, 7, 10].

Keine Angst vor der Impfung

Die HPV-Impfung gilt als sicher und im Allgemeinen gut verträglich. Am häufigsten wird über lokale Reaktionen an der Einstichstelle und Kopfschmerzen berichtet. Auch kurzfristige Kreislaufreaktionen wie Schwindel sind möglich. Daher wird empfohlen, die Impfung im Sitzen oder Liegen durchzuführen. Schwere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Immunisierung konnten bisher nicht festgestellt werden. Dennoch hält sich die Skepsis gegenüber dieser Impfung hartnäckig. So wird nach Angaben des Robert Koch-Instituts (RKI) in Internetforen regelmäßig auf zwei Todesfälle in Deutschland und Österreich aus dem Jahr 2007 hingewiesen, die angeblich im Zusammenhang mit der Impfung stehen. Dies konnte jedoch längst widerlegt werden. Nach ausführlicher Prüfung konnte kein ursächlicher Zusammenhang mit der Impfung festgestellt werden. 

Weiterhin kursiert die Annahme, dass die HPV-Impfung anhand der Beobachtung Jugendlicher aus Dänemark mitverantwortlich für das Auftreten des „komplexen regionalen Schmerzsyndroms“ (complex regional pain syndrome, CRPS) und dem „posturalen orthostatischen Tachykardiesyndrom“ (postural orthostatic tachycardia syndrome, POTS) ist. Auch das konnte 2015 nach eingehender Prüfung durch das Pharmacovigilance Risk Assessment Committee der Europäischen Arzneimittelbehörde widerlegt werden – beide Erkrankungen treten unabhängig vom Impfstatus in der Allgemeinbevölkerung auf [2, 7, 12, 13, 14, 19, 20].

Impfung wirkt: weniger HPV-induzierte Erkrankungen

Neben der Erkenntnis, dass die Impfung sicher und gut verträglich ist, gibt es mittlerweile auch mehrere Studien, die einen durch die Impfung erzielten Rückgang an HPV-assoziierten Erkrankungen belegen. So konnte in einer schwedischen Studie aus dem Jahr 2020 mit mehr als 1,5 Millionen Mädchen und Frauen gezeigt werden, dass diejenigen, die im Alter < 17 Jahren gegen HPV geimpft wurden, im Vergleich zur ungeimpften Gruppe ein um bis zu 88 % geringeres Risiko hatten, am Zervixkarzinom zu erkranken. Ähnliche Ergebnisse lieferte auch eine britische Studie aus dem Jahr 2021. Je jünger die Mädchen bzw. Frauen bei der Erstimpfung waren, desto geringer war das Erkrankungsrisiko. Anhand einer aktuellen dänischen Studie an mehr als einer Million Frauen im Alter von 17 bis 32 Jahren konnte gezeigt werden, dass die HPV-Impfung auch vor analen intraepithelialen Neoplasien und Analkarzinomen schützt. So hatten Mädchen, die vor dem 17. Lebensjahr geimpft wurden, ein um 70 % geringeres Erkrankungsrisiko. Für Männer, die gegen HPV geimpft wurden, wird eine ähnliche Schutz­wirkung vermutet [18, 21, 22].

Zehn-Jahres-Daten zu Gardasil 9 veröffentlicht

Darüber hinaus wurden kürzlich die Ergebnisse einer zehnjährigen Nachbeobachtungsstudie zur Immunogenität, Effektivität und Sicherheit von Gardasil 9^® in der Fachzeitschrift „Pediatrics“ veröffentlicht. Die Studie wurde an 40 Studienzentren in 13 Ländern durchgeführt; Daten von 301 Jungen und 971 Mädchen, die in der Basisstudie drei Dosen des Impfstoffes Gardasil 9^® erhalten hatten, wurden ausgewertet. Bis zum Monat 126 wurden die Seren der Teilnehmer auf nachweisbare Antikörper gegen die in der Impfung enthaltenen HPV-Antigene getestet. Die höchsten Titer wurden um den siebten Monat nach der Impfung erzielt. Zwischen dem siebten und zwölften Monat fielen sie steil ab; danach war bis zum 126. Monat nur noch eine langsame Abnahme zu verzeichnen. Je nach Messmethode lagen die seropositiven Raten bis zum 126. Monat zwischen 80 und 100 %. In der zehnjährigen Nachbeobachtung traten weder Fälle der HPV-Typ 6/11/16/18/31/33/45/52/58 induzierten hochgradigen intraepithelialen Neoplasien oder Kondylome, noch schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf [23].

Hinweis auf Herdenimmunität

Anhand aktueller Real-Life-Daten aus Finnland konnte gezeigt werden, dass die bivalente HPV-Impfung zu einer Herdenimmunität gegenüber den in der Impfung enthaltenen HPV-Typen 16 und 18 führt. In der Studie wurde die Ausbreitung von 16 HPV-Typen in 33 Gemeinden in Finnland untersucht. In einigen Gemeinden wurden Mädchen und Jungen bis zu einem Alter von 15 Jahren mit dem bivalenten HPV-Impfstoff geimpft, in anderen Gemeinden erhielten nur Mädchen die Impfung, in anderen wiederum wurde keiner gegen HPV geimpft. Die Untersuchungen erfolgten im Abstand von vier bzw. acht Jahren nach der Impfung. Dabei zeigte sich, dass die Herdenimmunität in den Gemeinden am stärksten ausgeprägt war, wo beide Geschlechter die Impfung erhielten. Andere HPV-Varianten, die nicht durch die Impfung abgedeckt waren, konnten sich dort hingegen vermehrt ausbreiten. 

Laut Tim Waterboer vom Deutschen Krebsforschungszentrum sei das Phänomen des „Type Replacement“ nicht neu. Wenn Virusvarianten durch eine Impfung erfolgreich verdrängt werden, können andere Varianten diese frei gewordene ökologische Nische besetzen. „Ob sich das Type Replacement auf das Krebsrisiko auswirkt, ist noch nicht zu sagen. Erst mal gilt der Trend, dass durch Impfung weniger Krebserkrankungen entstehen. Wenn Virus-Varianten durch andere ersetzt werden, muss das nicht zu einem Anstieg des Krebsrisikos führen, sondern eher zu einer Abschwächung des Abwärtstrends“, so Waterboer. Auch Elmar A. Joura von der Universität Wien betont, dass nur eine geringe relative Zunahme von zwei Stämmen in geimpften Kohorten beobachtet wurde – nämlich HPV 52 und 66. HPV 52 sei durch die nonavalente Impfung abgedeckt und HPV 66 weitgehend harmlos. Laut ihm wurde hierzulande die beste Impfstrategie gewählt – „geschlechtsneutral und breiter Impfschutz“ [24, 25]. 

Nachimpfung möglich?

In dem Zusammenhang stellen sich viele die Frage, ob Personen, die in der Vergangenheit mit dem bivalenten oder quadrivalenten HPV-Impfstoff durchgeimpft wurden, noch nachträglich mit dem Neunfach-Impfstoff nachgeimpft werden könnten, um eine breitere Schutzwirkung aufzubauen. Theoretisch wäre es möglich, aber wie hoch tatsächlich der Nutzen wäre, ist ungewiss [7].

Impfquote zu niedrig

Startschwierigkeiten gab es von Anfang an – doch auch nach 16 Jahren hält sich die Skepsis gegenüber dieser Impfung hartnäckig. Trotz zahlreicher Studien, die die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfung belegen, ist hierzulande weiterhin die Impfquote zu niedrig. Nach Angaben der RKI-Impf­surveillance waren im Jahr 2020 bundesweit die Hälfte aller Mädchen unter 15 Jahren vollständig gegen HPV geimpft – bei den gleichaltrigen Jungen waren es lediglich 17 %, wobei die Impfquoten zum Teil erheblich zwischen den einzelnen Regionen schwankten. Seit 2014 stieg jährlich die Impfquote – man nahm an, dass sich dieser Trend auch weiter fortsetzen würde. Einer Auswertung der DAK Gesundheit zufolge scheint der Trend jedoch rückläufig zu sein. Anhand der Abrechnungsdaten von mehr als 45.000 Kindern und Jugendlichen bis einschließlich 17 Jahren, die bei der DAK Gesundheit in Berlin versichert sind, sank im vergangenen Jahr die Impfrate bei Mädchen um 21 %, bei Jungen um 31 %. Erschreckende Zahlen – dabei ließe sich durch zwei bzw. drei harmlose Pikse effektiv vor einer HPV-Infektion und deren Folgen schützen [26, 27].

Impfakzeptanz erhöhen

Noch ist viel Überzeugungsarbeit zu leisten, um die Akzeptanz der Impfung in der Bevölkerung zu erhöhen. Neue Strategien zur Impfaufklärung wurden auf den Weg gebracht, um insbesondere auch die Zielgruppe der Impfung stärker als bisher einzubinden. So hat unter anderem die Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA) die Initiative „Liebesleben“ eingeführt, um Informationen und Materialien zur HPV-Impfung bereitzustellen [3, 28]. Interessierte Apotheken können die Broschüren kostenlos auf der Website www.liebesleben.de anfordern.

^Literatur

^{[1] RKI-Ratgeber. Humane Papillomviren. Informationen des Robert Koch-Instituts (RKI), www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HPV.html, Abruf am 30. November 2023}

^{[2] HPV-Impfung. Antworten auf häufig gestellte Fragen (FAQ) zu Erreger und Impfung. Stand: Informationen des Robert Koch-Instituts (RKI), www.rki.de/SharedDocs/FAQ/Impfen/HPV/FAQ-Liste_HPV_Impfen.html?nn=2375548, Stand: September 2022}

^{[3] HPV-Impfung: effektive Prävention von HPV assoziierten Krebserkrankungen. Informationen der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG). www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/basis-informationen-krebs-allgemeine-informationen/hpv-impfung-gebaermutterhalskre.html, Abruf am 30. November 2023}

^{[4] Humanes Papillomviru. DocCheck Flexikon. Informationen der DocCheck Community GmbH, https://flexikon.doccheck.com/de/Humanes_Papillomvirus, Abruf am 30. November 2023}

^{[5] Humane Papillomviren: Risikofaktoren. Informationen des Berufsverbands der Frauenärzte e. V. (BVF), www.frauenaerzte-im-netz.de/erkrankungen/humane-papillomviren-hpv/risikofaktoren/, letzter Zugriff 30.11.2023}

^{[6] äin-red, Wojcinski, Michael. Humane Papillomviren: Krankheitsbilder. www.frauenaerzte-im-netz.de/erkrankungen/humane-papillomviren-hpv/krankheitsbilder/, Stand: April 2018}

^{[7] HPV-Impfung bei Jugendlichen. Informationen der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung(BZgA), www.impfen-info.de/impfempfehlungen/fuer-jugendliche-12-17-jahre/hpv-humane-papillomaviren/, Abruf am 30. November 2023}

^{[8] Delere Y et al. Human Papillomavirus prevalence and probable first effects of vaccination in 20 to 25 year-old women in Germany: a population-based cross-sectional study via home-based self-sampling. BMC Infect Dis 2014;14:87}

^{[9] Impfstoffe gegen HPV (humane Papillomaviren). Informationen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), www.pei.de/DE/arzneimittel/impfstoffe/gebaermutterhalskrebs-hpv/hpv-node.html, Abruf am 1. Dezember 2023}

^{[10] STIKO Impfkalender, Stand: Mai 2023; verfügbar unter: https://www.rki.de/DE/Content/Kommissionen/STIKO/Empfehlungen/Aktuelles/Impfkalender.pdf?__blob=publicationFile}

^{[11] Epidemiologisches Bulletin 4/2023. Empfehlungen der Ständigen Impfkommission beim Robert Koch-Institut 2023}

^{[12] Fachinformation Cervarix®: Stand Oktober 2021}

^{[13] Fachinformation Gardasil®: Stand Oktober 2022}

^{[14] Fachinformation Gardasil 9®: Stand Mai 2023}

^{[15] HPV-Impfung: Schutz vor humanen Papillomviren. Informationen des Deutschen Krebsforschungszentrum dkfz, Stand: 15. Januar 2022, gültig bis 15. Januar 2024}

^{[16] Wie wirksam ist die HPV-Impfung? – Die Sicht einer Zulassungsbehörde. Informationen des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2009/ablage/2009-02-19-stellungnahme-wirksamkeit-hpv-impfung.html, Stand: Februar 2009}

^{[17] Future II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356(19):1915-27}

^{[18] Falcaro M et al. The effects of the national HPV vaccination programme in England, UK, on cervical cancer and grade 3 cervical intraepithelial neoplasia incidence: a register-based observational study. The Lancet 2021; doi.org/10.1016/S0140-6736(21)02178-4}

^{[19] Informationen zu den Untersuchungsergebnissen der beiden Todesfälle aus Deutschland und Österreich. Sicherheitsinformationen (Human) des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2008/ablage2008/2008-02-19-hpv-gebaermutterhalskrebs-obduktion.html;jsessionid=27FB269D0B2215DE784E1C30FAF11ED9.1_cid319?nn=3256584, Stand: Februar 2008}

^{[20] Erneute Analyse des Sicherheitsprofils der HPV-Impfstoffe durch die EMA gibt keinen Hinweis auf einen Zusammenhang mit den Syndromen CRPS oder POTS. Sicherheitsinformationen (Human) des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI), www.pei.de/DE/newsroom/veroffentlichungen-arzneimittel/sicherheitsinformationen-human/2015/ablage2015/2015-11-05-hpv-impfstoffe-analyse-sicherheitsprofil-ema-kein-hinweis-auf-crps-pots.html, Stand: November 2015}

^{[21] Lei J et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med 2020;383(14):1340-1348}

^{[22] Baandrup L et al. Human papillomavirus vaccination and anal high-grade precancerous lesions and cancer – a real-world effectiveness study. JNCI 2023; doi.org/10.1093/jnci/djad189}

^{[23] Restrepo J et al. Ten-Year Follow-up of 9-Valent Human Papillomavirus Vaccine: Immunogenicity, Effectiveness, and Safety. Pediatrics 2023;152(4):e2022060993}

^{[24] Pimenoff V et al. Ecological diversity profiles of non-vaccine-targeted HPVs after gender-based community vaccination efforts. Cell Host & Microbe 2023; doi.org/10.1016/j.chom.2023.10.001}

^{[25] Science Media Center (SMC). Research in Context. Virusverbreitung bei HPV-Geimpften, Version 2}

^{[26] Rieck T, Feig M, Siedler A: Impfquoten von Kinderschutzimpfungen in Deutschland – aktuelle Ergebnisse aus der RKI-ImpfsurveillanceEpid Bull 2022;48:3-25, doi 10.25646/10838}

^{[27] Poetig, Stefan. Kinder-und Jugendreport. HPV-Impfungen bei Kindern und Jugendlichen gegen Krebs gehen weiter zurück. Pressemitteilung der DAK Gesundheit vom 22. November 2023}

^{[28] Initiative Liebesleben. Informationen der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA), www.liebesleben.de/, Abruf am 11. Dezember 2023}