Sollte bei Gestationsdiabetes mit Metformin oder Insulin behandelt werden?

Die Mäuse bekamen erst in der Stillzeit eine antidiabetische Behandlung. Warum? Hier ist wichtig zu wissen: „Im Zusammenhang mit der Gehirnentwicklung entspricht die Stillzeit bei Nagetieren dem dritten Trimester der menschlichen Schwangerschaft“, erklären die Wissenschaftler. Schwangere würden meist erst im letzten Drittel mit Gestationsdiabetes diagnostiziert und erhielten sodann, wenn erforderlich, Arzneimittel dagegen. Dies modellierten die Studienautoren durch die antidiabetische Behandlung der Mäuse in der Stillzeit (Tag 4 bis Tag 21 nach Geburt). 

Die Muttertiere erhielten entweder Insulin, Metformin oder Placebo. In der Metformin-Gruppe bekamen auch die Mäusebabys Metformin, da frühere Arbeiten nahelegen, dass über Muttermilch ver­abreichtes Metformin bei den Nachkommen fast nicht nachweisbar ist. Die Metformin-Dosierungen bei den Mäusen entsprachen einer humanen Metformin-Dosierung von 2 g pro Tag.     

Erwartungsgemäß wirkte sich die mütterliche Ernährung auf das  
mütterliche Gewicht aus. Mäuse, die jedoch erst postnatal hochkalorisch ernährt wurden – was eine übermäßige mütterliche Gewichtszunahme modellierte –, erreichten interessanterweise ähnliche Gewichtswerte wie Muttertiere, die bereits vor Trächtigkeit übergewichtig gewesen waren (Modell für einen fettleibigen Muttertyp). Metformin, Insulin oder Placebo beeinflussten diese Gewichtszunahme nicht. Alle Mäuse mit Hochfett-Ernährung (von Beginn oder nur in der Stillzeit) zeigten erhöhte Blutzuckerwerte, die auch eine antidiabetische Behandlung nicht behob – allerdings konnte Metformin die Insulin- und Leptin-Spiegel bei den Muttertieren senken. Somit könne Metformin „einige der mütterlichen Stoffwechselbeeinträchtigungen, die durch die hoch­kalorische Nahrung verursacht werden“, wieder umkehren, erklären die Wissenschaftler.

Die Wissenschaftler stellten fest, dass die Exposition gegenüber Antidiabetika das Wachstum der Nachkommen beeinträchtigte und es geschlechtsspezifische Unterschiede gab. Die Wissenschaftler betonen jedoch vor allem, dass der Einfluss von Metformin auf die Entwicklung der Nachkommen stets zusammen mit der mütterlichen Stoffwechsellage betrachtet werden müsse. Sie hätten „klare Hinweise, dass mütterliche Fettleibigkeit oder übermäßige mütterliche Gewichtszunahme allein“ sich unterschiedlich auf die Nachkommen auswirke. Jedoch konnte Metformin metabolische Beeinträchtigungen bei den Nachkommen, bedingt durch die mütterliche Überernährung, nicht entgegenwirken. Ihre Studie liefere zudem Hinweise, dass eine frühe Metformin-Exposition die zirkulierenden Stoffwechselhormone sowie den AMPK-Signalweg bei den Babymäusen „subtil“ verändere. 

Der Hypo­thalamus ist wichtig für den Energiehaushalt, somit könnten insbesondere die Veränderung von hypothalamischen Strukturen die Jungmäuse für spätere Stoffwechselstörungen prädisponieren. Damit zeigten die Wissenschaftler im Mausmodell, dass „Metformin zwar positive Folgen für die schwangeren Tiere, nicht jedoch für die Nachkommen hat“. Zusammen mit der Met­formin-induzierten Verschiebung der untersuchten Hormonspiegel deuteten ihre Ergebnisse darauf hin, dass vor Beginn einer Therapie des Schwangerschaftsdiabetes der mütterliche Stoffwechselstatus berücksichtigt werden müsse [5]. Wie weit sich die Daten  
von Mäusen auf Menschen übertragen lassen, ist unklar. 

„Arzneimittel in Schwangerschaft und Stillzeit“ sind auch ein Thema bei der diesjährigen Interpharm 2024 in Mannheim. Die Deutsche Apotheker Zeitung hat vorab mit Dr. med. Wolfgang Paulus vom Universitätsklinikum Ulm, dem dortigen Leiter der Beratungsstelle für Reproduktions­toxikologie, gesprochen. Wie ordnet der Experte die neuen Daten zu Metformin ein? Und was erwartet Apotheker bei der Interpharm? 
                           
DAZ: Metformin zeigte in dieser Studie im Mausmodell, dass es die kindliche Gehirnentwicklung der Nachkommen möglicherweise beeinträchtigt. Wie weit sich die Ergebnisse auf den Menschen übertragen lassen, ist unklar. Zudem gibt es bei Diabetes eine gute Alternative (und nach wie vor  die erste Wahl) mit Insulin. Haben Sie Erfahrung, inwiefern sich solche Untersuchungen später in Postzu­lassungsdaten bestätigen? 
Paulus: Eine 2015 durchgeführte Meta­analyse der mütterlichen und fetalen Ergebnisse bei Frauen mit Schwangerschaftsdiabetes legt nahe, dass Met­formin besser abschneidet als Insulin oder Glibenclamid [8]. In einer neueren randomisierten placebokontrollierten Studie führte Metformin bei der Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes mellitus zu ähnlichen Ergebnissen wie eine Insulin-Therapie [9]. Bei Kindern von Müttern mit Schwangerschaftsdiabetes, die während der Schwangerschaft mit Met­formin oder Insulin behandelt worden waren, wurden keine Unterschiede in der neurologischen Entwicklung im Alter von zwei Jahren festgestellt [10].  
Metformin wird seit vielen Jahren bei Frauen mit Glucosetoleranzstörungen in großem Umfang im Rahmen der Kinderwunschbehandlung erfolgreich eingesetzt.  
In diesem Zusammenhang muss man darauf hinweisen, dass der schlecht eingestellte mütterliche Blutzucker erhebliche Risiken für kindliche Entwicklungsstörungen mit sich bringt (Fehlbildungen, Fehlgeburten, Wachstumsstörungen, Organunreife etc.). Viele Schwangere, die nicht mit der Insulin-Injektion aus der Vergangenheit vertraut sind, akzeptieren eher die orale Applikation von Metformin. Dadurch lassen sich Glucosetoleranzstörungen besser angehen, als wenn die Behandlung ganz vernachlässigt wird. Sicherlich sollte man die aktuellen Befunde aus den Tierexperimenten bei der Bewertung der Therapie in der menschlichen Schwangerschaft aufmerksam im Blick behalten. 
                             
DAZ: Bei Arzneimittel und Schwangerschaft denkt man primär an die Frau, die Arzneimitteln exponiert ist. Doch kann – wie jüngst bei Valproat gewarnt – auch die Arzneimitteltherapie des Vaters die Entwicklung des Kindes beeinträchtigen. Inwiefern müssen Pharmaunternehmen dies in Studien überhaupt untersuchen?  
Paulus: Bei Kindern von über 2000 epilepsiekranken Männern zeigte sich in einer landesweiten schwedischen Studie keine signifikante Zunahme von schweren Fehlbildungen, Autismus-Spektrum-Störungen, Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungen oder geistiger Behinderung unter väterlicher Valproat-Therapie [11].  
Bei den klinischen Studien im Rahmen der Zulassung neuer Medikamente werden Schwangerschaft und Stillzeit meist ausgeklammert, weil die Risiken schwer kalkulierbar sind. Insofern bezieht man sich im Hinblick auf Reproduktion überwiegend auf die Daten aus Tierexperimenten mit elterlicher Exposition (weiblich und männlich). Erfahrungen in der Humantherapie ergeben sich im Allgemeinen aus ungeplanten Schwangerschaften. 

DAZ: Worauf legen Sie Ihren Fokus  
bei der Interpharm – worauf dürfen die Zuhörer und Teilnehmer gespannt sein und sich freuen?  
Paulus: In meinen Vortrag will ich vor allem auf die therapeutischen Optionen bei häufigen Beschwerden in Schwangerschaft und Stillzeit ein­gehen, wenn oft auch OTC-Präparate gefragt sind. 
DAZ: Herr Paulus, vielen Dank für das Gespräch!