Weltmalariatag

Malariaimpfstoffe: Ein großer Schritt in Richtung Ziel

25.04.2024, 07:00 Uhr

Rund eine halbe Million Menschen, vornehmlich Kinder und Schwangere, versterben jährlich an Malaria. Die Entwicklung eines Impfstoffs gestaltet sich komplex. Ist die R21/Matrix-M-Vakzine das Licht am Ende des Tunnels? (Foto: Riccardo Niels Mayer/AdobeStock)

Rund eine halbe Million Menschen, vornehmlich Kinder und Schwangere, versterben jährlich an Malaria. Die Entwicklung eines Impfstoffs gestaltet sich komplex. Ist die R21/Matrix-M-Vakzine das Licht am Ende des Tunnels? (Foto: Riccardo Niels Mayer/AdobeStock)


Am 25. April ist Weltmalariatag. Noch immer fordert die durch Protozoen ausgelöste Infektionskrankheit jährlich rund eine halbe Million Todesopfer. Seit Jahrzehnten wird an Impfstoffen geforscht, doch die Plasmodien entziehen sich mit ausgeklügelten Mechanismen einer schützenden Immunantwort. 2023 wurde erstmals ein Impfstoff zugelassen – der Anfang vom Ende der Malaria? Ein Rückblick und ein Ausblick auf die Bekämpfung der bedeutendsten Tropenkrankheit.

In den Ländern des globalen Südens ist die Malaria unverändert die häufigste Infektionskrankheit. Laut dem World Malaria Report 2023 der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkrankten im Jahr 2022 250 Millionen Menschen an der Tropenkrankheit, fünf Millionen mehr als 2021 [1]. In 85 Ländern gilt sie derzeit als endemisch. Regionen mit der größten Häufigkeit sind Afrika südlich der Sahara, Südostasien, Papua-Neuguinea und das Amazonas-Tiefland. Nigeria, die Demokratische Republik Kongo, Uganda und Mosambik sind für fast die Hälfte aller weltweiten Malariaerkrankungen verantwortlich. Rund 600.000 Todesfälle hat die WHO 2022 dokumentiert. Zwei Drittel der Verstorbenen waren Kinder und Schwangere. Von den fünf Erregerarten ist Plasmodium falciparum der gefährlichste. Diese Protozoenspezies verursacht die Malaria tropica, die, wie der Name andeutet, ursprünglich auf äquatornahe Gebiete beschränkt war.

Zu Beginn der 1960er-Jahre hatte die WHO sich zum Ziel gesetzt, die Malaria auszurotten. Allerdings endete das „Globale Programm zur Ausrottung der Malaria“ in einem Desaster und wurde abgebrochen. Das darauffolgende „Roll Back Malaria“-Programm war deutlich weniger ambitioniert und sollte die Krankheitshäufigkeit und die Anzahl der Todesfälle senken. Das ist bislang nur in einem Dutzend Ländern mit einer guten Gesundheitsinfrastruktur gelungen.

Weltmalariatag

Der Weltmalariatag wird jedes Jahr am 25. April begangen. Er hat seinen Ursprung im „African Malaria Day“, der 2001 infolge der Abuja-Erklärung etabliert wurde. In Abuja (Nigeria) verpflichteten sich am 25. April 2000 44 afrikanische Staaten zum gemeinsamen Kampf gegen Malaria. 2007 übernahm die Weltgesundheits-Versammlung (World Health Assembly) das Datum für einen weltweiten Aktionstag gegen die Infektionskrankheit. Der Weltmalariatag macht auf die weltweit immer noch hohen Infektions- und Todeszahlen aufmerksam und hebt die Notwendigkeit von weiterer Forschung, kontinuierlicher Finanzierung und politischem Engagement im Kampf gegen die Malaria hervor. 2024 steht er unter dem Motto „Accelerate the fight against malaria for a more equitable world”.

Im Vorfeld des diesjährigen Weltmalariatages wurde am 6. März 2024 in Yaoundé (Kamerun) von den Gesundheitsministern der elf am stärksten von Malaria betroffenen Länder Afrikas die Yaoundé-Erklärung unterzeichnet, mit der sie sich verpflichten, den Kampf gegen Malaria-bedingte Todesfälle zu beschleunigen.

Mücken und Protozoen entwickeln Resistenzen

Obwohl großer Aufwand betrieben wird, um die Malaria unter Kontrolle zu halten, mehren sich die Hiobsbotschaften. Überall, wo es heiß und feucht ist, übertragen blutsaugende Anophelesmücken die Erreger auf den Menschen. Studien belegen, dass viele Anophelesmücken gegen die Insektizide resistent geworden sind, mit denen sie bislang bekämpft werden konnten. Damit haben mit Permethrin imprägnierte Bettnetze, unter denen nachts Kinder, Schwangere (und auch Touristen) schlafen sollen, ihre Schutz­wirkung weitgehend verloren. Neu entwickelte, zur Imprägnierung von Bettnetzen geeignete Insektizide sind deutlich teurer als Permethrin, sodass sich arme Familien die neuen Moskitonetze nicht leisten können. Einige der neuen Insektizide sind zudem so toxisch, dass die WHO vom Gebrauch abrät [1].

Zeitgleich haben sich resistente Malariaparasiten entwickelt. Die über viele Jahrzehnte weltweit genutzte Kombination aus Sulfadoxin und Pyrimethamin hat mittlerweile eine so geringe Wirksamkeit, dass von ihrer Anwendung abge­raten wird [2]. Die bisher als Standardtherapie zur Behandlung der zerebralen Malaria bei Kindern geltende Kombination aus Artemether und Lumefantrin erweist sich zunehmend als unwirksam.

Selbst das bislang solide Standbein der Malariabekämpfung, die frühzeitige Diagnose mithilfe eines Antigentests, hat seine Festigkeit verloren. In den vergangenen fünf Jahren haben sich Erregervarianten ausgebreitet, denen aufgrund einer Mutation das sogenannte Histidine-rich-Protein fehlt, auf dem der Antigentest beruht. Untersucht man das Blut einer mit diesen Erregervarianten infizierten Person, so bleibt der Test negativ, obwohl in den Blutgefäßen des Patienten bereits Tausende von Parasiten zirkulieren. Für Kinder und Schwangere hat der falsch-negative Test häufig dramatische Folgen, weil eine stationäre Aufnahme erst dann erfolgt, wenn der Patient bereits im Koma liegt.

Klimawandel fördert die Ausbreitung der Malaria

Wie zu erwarten war, konterkariert die Klimaerwärmung die Bemühungen der Malariabekämpfer. Wie andere blutsaugende Insekten vermehren sich auch Anophelesmücken umso rascher, je feuchter und wärmer das Klima ist. So haben im letzten Jahrzehnt mehrere Arten von Anopheles­mücken ihr Brutgebiet auf äquatorferne Regionen ausgeweitet. Derzeit ist die Spezies Anopheles stephensi dabei, sich in afrikanischen Großstädten auszubreiten. Diese Anophelesart hat sich innerhalb kurzer Zeit an extrem heiße und trockene Lebensräume angepasst. Anopheles stephensi ist zudem gegen die gesamte Palette an Insektiziden resistent, die bislang in Malariagebieten versprüht wurden.

Konstant hohe Lufttemperaturen führen auch dazu, dass sich die infektiösen Parasitenstadien in der Überträger­mücke schneller entwickeln, die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung von der Mücke auf den Menschen dementsprechend steigt. Mit zunehmender Klimaerwärmung dreht sich das Karussell Malariaerreger im Blut – Mücke – Vermehrung der Parasiten in der Mücke – Übertragung auf den Menschen also immer schneller.

Malaria tropica wird häufiger

Computersimulationen sagen voraus, dass weltweit jene Spezies von Anophelesmücken im Aufwind sind, die Plasmodium falciparum übertragen. Die Häufigkeit der Malaria tropi­ca wird deshalb trotz aller Bekämpfungsmaßnahmen eher zu- denn abnehmen. Diese Form der Malaria ist weltweit für rund 90 % aller Erkrankungen und für rund 95 % aller Todesfälle verantwortlich.

Es passt ins Bild, dass Malaria wieder dort auftritt, wo sie als eliminiert galt. Forscher der Centers for Disease Control in Atlanta berichten von 15 Fällen autochthoner, also vor Ort erworbener Malaria in Florida und Texas im Jahr 2023 [3]. Eine Studie von Infektionsepidemiologen der Abteilung für Infektiologie und Tropenmedizin des Uniklinikums Leipzig zeigt, dass selbst in Deutschland mittelfristig mit autochthoner Malaria zu rechnen ist [4].

Sporozoiten als Vakzin-Target

Zeitsprung in die Vergangenheit: Auf dem zehnten Welt­malariakongress im November 1980 in Manila, als die Impfstoffforschung noch in den Kinderschuhen steckte, war der kleine Seminarraum des Kongresszentrums noch nicht einmal zur Hälfte gefüllt, als der Parasitologe Victor Nussenzweig von der New York University über seine Entdeckungen sprach. Der Forscher hatte zusammen mit seiner Frau Ruth Sonntag Nussenzweig ein charakteristisches Muster von Oberflächenmerkmalen auf den sogenannten Sporozoiten entdeckt, jenem Parasitenstadium, das beim Blutsaugen von einer Anophelesmücke in das Blut eines Menschen übertragen wird. Weil die Proteinantigene spiralförmig auf der Oberfläche eines Sporozoiten angeordnet sind, hatten die Forscher die Eiweiße als Circumsporozoit-Antigen bezeichnet. Die nur 8 bis 10 µm großen larvenförmigen Parasitenstadien wurden bis dahin in der Malaria­forschung kaum beachtet, weil sie nur in geringer Zahl im Blut schwimmen, in weniger als einer Stunde in Leberzellen eindringen und dort gegen die Immunabwehr geschützt sind. Sporozoiten als Ziel für eine Vakzine zu wählen, erschien deshalb wenig sinnvoll.

Das Forscherehepaar hatte allerdings beobachtet, dass die Antigenmuster auf der Oberfläche der Sporozoiten sehr stabil und bei allen Malariaspezies in ähnlicher Weise vorhanden sind. Auf der Basis von Tierversuchen waren die Mala­riologen der festen Überzeugung, dass das Circumsporozoit-Antigen der Schlüssel zu einem Impfstoff sein könnte, der überall auf der Welt gegen alle Arten von Malaria wirksam wäre. Gefragt, wann er damit rechne, dass die Vakzine zur Verfügung stehen werden, antwortete der Malariaforscher nach kurzem Überlegen: „Spätestens in zehn Jahren werden Kinder in Afrika damit geimpft.“

Malaria in Deutschland?

Auch in Fachkreisen ist längst vergessen, dass durch Plasmodium vivax verursachte Malaria über Jahrhunderte in Deutschland verbreitet war. Bis Mitte der 1940er-Jahre traten in Norddeutschland jährlich Dutzende, manchmal Hunderte von Malariaerkrankungen auf. Emden hatte den zweifelhaften Ruf, die „Malariahauptstadt Deutschlands“ zu sein.

2003, am Ende eines außergewöhnlich heißen und feuchten Sommers, erkrankte in einem Kinderkrankenhaus in Duisburg ein stationär behandeltes Kind an Malaria tropica. Recherchen des Hamburger Tropeninstituts ergaben, dass eine lokal vorkommende Anophelesart an einem angolanischen Kind Blut gesaugt hatte, das mit Plasmodium falciparum infiziert war. Die Mücken hatten in einer mit Wasser gefüllten alten Buche in einem nahe gelegenen Park gebrütet, und aufgrund der hohen Lufttemperatur hatten sich innerhalb von einer Woche infektiöse Parasitenstadien entwickelt.

Parasiten spielen Katz und Maus

Warum es danach eine gefühlte Ewigkeit gedauert hat, bis erstmals afrikanische Kinder mit einer hochwirksamen Vakzine gegen Malaria geimpft wurden, hat mehrere Gründe. Der im Mausmodell getestete Circumsporozoit-Impfstoff zeigte sich in ersten Impfstudien beim Menschen als ineffektiv. Die Schutzwirkung lag bei weniger als 25 %. Im Laufe der folgenden zehn Jahre wurde klar, dass das Circumsporozoit-Antigen allein keine schützende Immunantwort induzieren kann. Diverse Adjuvanzien wurden getestet und wieder verworfen, da die Schutzwirkung nie mehr als 30 % betrug. Das Forscherehepaar Nussenzweig hatte offensichtlich den Faktor Immunevasion komplett unterschätzt, das Katz- und Mausspiel, das die Malaria-Parasiten mit dem Immun­system treiben. Mittlerweile sind mehr als ein Dutzend molekularer Mechanismen bekannt, mit denen die Parasiten die Immunabwehr unterlaufen.

Im Gehirn verankert

In den infizierten Leberzellen entstehen nach fünf bis fünfzehn Tagen aus den Sporozoiten Merozoiten. Ein Entwicklungsstadium, das in der Lage ist, in rote Blutkörperchen einzudringen. Aus einem in einen Erythrozyten eingedrungenen Merozoit entstehen innerhalb von 48 bis 64 Stunden bis zu 24 Tochterparasiten. Das rote Blutkörperchen wird durch die Parasiteninvasion verformt und würde deshalb bei der nächsten Passage durch die Milz von Immunzellen phagozytiert und eliminiert. Dem kommen die Merozoiten zuvor, indem sie auf der Oberfläche des Erythrozyten komplexe dreidimensionale Antigenstrukturen einbauen. Diese funktionieren wie Anker, über die die deformierten roten Blutkörperchen sich in Kapillaren des Gehirns festhaken. Dort sind diese vor Immunzellen geschützt. Innerhalb weniger Stunden entwickelt sich aufgrund der resultierenden Mangeldurchblutung eine zerebrale Malaria, bei Kindern eine nahezu immer tödlich verlaufende Komplikation.

Ein weiterer „Trick“ der Merozoiten ist die systematische Variierung von Oberflächenantigenen auf den Merozoiten. Die Oberflächenmerkmale auf der ersten Generation von Merozoiten werden innerhalb von drei Wochen gegen ein komplett neues Muster ausgetauscht. Die vom Immun­system gegen die ursprünglichen Antigene gebildeten Antikörper sind, wenn sie nach drei Wochen in das Blut gelangen, gegen die Oberflächeneiweiße der nächsten Parasitengeneration wirkungslos.

Mit neuem Adjuvans endlich am Ziel?

Licht am Ende eines langen Tunnels könnte die R21/Matrix-M-Vakzine sein, die von Forschern aus Indien, Mali, Burkina Faso, Kenia und Großbritannien unter Leitung des Jenner Instituts in Oxford entwickelt wurde [5]. 5477 westafrikanische Kinder erhielten dreimal die R21/Matrix-M-Vakzine oder drei Dosen einer Tollwutimpfung. Die beiden Spritzen waren nicht voneinander zu unterscheiden und die Studie war vierfach verblindet: Weder die Kinder, ihre Eltern, die Ärzte noch die Wissenschaftler im Labor wussten, wer welchen Impfstoff erhalten hatte. Die Kinder wurden über einen Zeitraum von zwölf Monaten kontinuierlich überwacht und jeder Fall von Malaria dokumentiert. Die Schutzwirkung des R21/Matrix-M-Impfstoffs war außerordentlich gut. 79 % der Kinder im Alter von fünf bis siebzehn Monaten – der Altersgruppe mit der größten Häufigkeit einer lebensbedrohlichen Malaria – waren vor der Malaria gefeit. Auf die gesamte Kinderpopulation hochgerechnet, wurden durch die Impfung 868 Malariaerkrankungen pro Tausend Kinder pro Jahr vermieden. Ohne Impfung wäre vermutlich jedes zehnte Kind an der Malaria verstorben.

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In der R21/Matrix-M-Vakzine ist eine Teilsequenz des Circumsporozoit-Antigens mit dem Oberflächenantigen des Hepatitis-B-Virus fusioniert und das Konstrukt in einem virusähnlichen Partikel verpackt. Matrix-M ist ein neu entwickeltes Adjuvans auf der Basis von Saponinen, das die Bildung von Anti-Sporozoit-Antikörpern unterstützt. Das vakzinologische Hightech-Produkt zu entwickeln, hat nahezu ein Jahrzehnt gedauert.

In der Pipeline: Lebendimpfstoffe

Auch Lebendvakzinen befinden sich neben den beschriebenen Totimpfstoffen in der Entwicklung (Phase-I- und Phase-II-Studien) [8]. Geimpft wird dabei mit kompletten Sporozoiten von Plasmodium falciparum. Die Attenuierung erfolgt zum Beispiel durch Bestrahlung. Ein anderer Ansatz sind chemo-attenuierte Lebendimpfstoffe, bei denen parallel zur Impfung mit den Sporozoiten Malaria-Therapeutika verabreicht werden, beispielsweise Chloroquin. Der blutschizontozide Wirkstoff lässt die Entwicklung von Merozoiten in den Leberzellen zu, gegen die dann die Immunisierung erfolgt, verhindert aber deren Reifung in den Erythrozyten, so dass keine weiteren Erythrozyten befallen werden können.

Die Wirksamkeit der beiden Impfstoffe ist ähnlich, die Verträglichkeit gut. Weitere Studien sind jedoch nötig, für eine WHO-Empfehlung ist es noch zu früh. Vor allem bei dem mittels Strahlung attenuierten Lebendimpfstoff ergibt sich ein weiteres Problem: Die intravenöse Applikation sowie die erforderliche Lagerung in flüssigem Stickstoff sind für eine breite Anwendung in den Endemiegebieten der Malaria nicht praktikabel.

Eliminierung der Malaria in Sicht?

Schaut man sich die Ergebnisse der Impfstudie aus West­afrika im Detail an, so wird das Potenzial der R21/Matrix-M-Vakzine deutlich. Der Impfstoff schützte in nahezu gleicher Weise Kinder in Regionen, in denen die Malaria nur in der Regenzeit auftritt, wie direkt am Äquator lebende Kinder, wo wegen des feuchtheißen Klimas das ganze Jahr über ein hohes Infektionsrisiko besteht. Wenn die Übertragung von Malariaparasiten auf die Regenzeit begrenzt ist, entwickeln Kinder so gut wie keine eigenen Abwehrkräfte. Sie sind also besonders vulnerabel für schwere Erkrankungen.

Bei Kindern, bei denen im Laufe von zwölf Monaten trotz Impfung eine Malaria tropica auftrat, war gleichwohl die Anzahl der parasitierten roten Blutkörperchen gering. Für den Patienten ein entscheidender Vorteil, da die Schwere der Erkrankung mit der Anzahl der parasitierten Erythro­zyten korreliert.

Wenn weniger Parasiten im Blut zirkulieren, vermindert sich die Wahrscheinlichkeit, dass eine Anophelesmücke beim Blutsaugen Plasmodien aufnimmt und diese sich anschließend in der Mücke vermehren. Würde die R21/Matrix-M-Vakzine systematisch eingesetzt – so die Autoren der Studie –, würden auf Bevölkerungsebene im Laufe der Zeit immer weniger Sporozoiten auf den Menschen übertragen. Die Häufigkeit von Malaria müsste kontinuierlich sinken und langfristig eine Eliminierung der Tropenseuche möglich sein. Eine entsprechende Studie wird derzeit in Gambia realisiert.

Für eine Eliminierung ist allerdings eine rasche Impfung aller in Äquatornähe lebenden Kinder notwendig. Das Serum Institute of India, das die R21/Matrix-M-Vakzine herstellt, hat zugesichert, pro Jahr 200 Millionen Impfdosen zu produzieren. Damit könnte der globale Bedarf an Malariavakzinen gedeckt werden.

Urlauber zu oft ohne Prophylaxe

Für Fernreisende ist die globale Malariasituation eine der wichtigsten Gesundheitsrisiken. Bei Touristen ist die Malaria tropica die häufigste parasitäre Erkrankung und gilt als potenziell lebensbedrohlich. Allerdings zeigen Studien internationaler reisemedizinischer Zentren, dass sich nur eine Minderheit von Reisenden tropenmedizinisch beraten lässt. Der Impfstoff ist bis jetzt weder für die Reiseprophylaxe empfohlen noch in Deutschland verfügbar, Mittel der Wahl ist daher die Chemoprophylaxe. Eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse belegt, dass von 602 an Malaria verstorbenen Reisenden nur 30 % eine medikamentöse Malariaprophylaxe durchgeführt hatten [6]. Bei 5 % der Reisenden war die Chemoprophylaxe inadäquat.

Auch die Therapie einer Malaria bei Reiserückkehrern ist zunehmend problematisch. Wissenschaftler aus Tschechien berichten, dass bei 13,9 % ihrer Patienten die Kombination aus Artemether und Lumefantrin nicht wirksam war [7].

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Für die reisemedizinische Beratung in der Apotheke gilt nach wie vor der Grundsatz, dass die Expositionsprophylaxe oberste Priorität hat. Repellenzien müssen auch tagsüber auf unbedeckte Hautstellen aufgetragen beziehungsweise auf Kleidung gesprüht werden. In Hotels vorhandene Bettnetze sind auf Löcher und Risse zu überprüfen und müssen nachts an allen Seiten unter die Matratze geschlagen werden, um Schlupflöcher für Mücken zu vermeiden. |

Literatur

[1] World Health Organization. World Malaria Report 2023; www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2023

[2] González-Sanz M et al. Updates on Malaria Epidemiology and Prevention Strategies. Curr Infect Dis Rep 2023:1-9, doi: 10.1007/s11908-023-00805-9

[3] Blackburn D et al. Outbreak of Locally Acquired Mosquito-Transmitted (Autochthonous) Malaria - Florida and Texas, May-July 2023. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2023;72(36):973-978, doi: 10.15585/mmwr.mm7236a1

[4] Jung et al. Klimawandel und vektorübertragene Infektionen in Europa. Teil 2: Zeckenübertragene Infektionen. Flug und Reisemed 2024;31:13-24, doi: 10.1055/a-2168-0527

[5] Datoo MS et al. Safety and efficacy of malaria vaccine candidate R21/Matrix-M in African children: a multicentre, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet 2024;403(10426):533-544, doi: 10.1016/S0140-6736(23)02511-4

[6] Kotepui M et al. Evidence of malarial chemoprophylaxis among travellers who died from malaria: a systematic review and meta-analysis. Malar J 2023;22(1):359, doi: 10.1186/s12936-023-04794-x

[7] Grebenyuk V et al. Artemether-lumefantrine, mefloquine and atovaquone-proguanil in the treatment of uncomplicated Plasmodium falciparum malaria in travellers: A retrospective comparative study of efficacy and treatment failures. Travel Med Infect Dis 2023;52:102549, doi: 10.1016/j.tmaid.2023.102549

[8] Abuelazm MT et al. Protective efficacy and safety of radiation-attenuated and chemo-attenuated Plasmodium Falciparum sporozoite vaccines against controlled and natural malaria infection: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Infection 2024, doi: 10.1007/s15010-024-02174-4


Prof. Dr. Hermann Feldmeier


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