Rezeptur: In der Schwebe halten

Niedrig dosierte Suspensionen können vor allem in der Pädi­atrie interessant sein, wenn kein Fertigarzneimittel in der passenden Dosierung zur Verfügung steht und es Gründe dafür gibt, die Herstellung oder Gabe von niedrig dosierten Kapseln zu vermeiden. Auch zur Überbrückung von Lieferengpässen können in der Apotheke (zumindest vom galenischen Standpunkt aus) Suspensionen mit Analgetika oder auch Antibiotika hergestellt werden.

In Tabelle 1 werden einige Eigenschaften und Herausforderungen von niedrig dosierten oralen Suspensionen, Hartkapseln und Lösungen gegenübergestellt. Orange schattierte Felder zeigen dabei Aspekte, die Herausforderungen darstellen, während die grün schattierten Felder Aspekte beinhalten, die in der Praxis als weniger kritisch zu bewerten sind.

Bei Betrachtung der Tabelle ist gut zu erkennen, dass Suspensionen (sofern eine geprüfte Kombination aus Grundlage und Wirkstoff zur Verfügung steht) den Vorteil vielseitig einsetzbarer Grundlagen mit einer vergleichsweise einfachen Herstellung vereinen. Doch obliegt den Anwendern und Anwenderinnen, meist den Eltern, eine große Verantwortung hinsichtlich der Abteilung der korrekten Einzeldosis, die bei den anderen Darreichungsformen weniger stark ausgeprägt ist.

Nachdem orale Suspensionen in der Rezeptur seit mindestens einem Jahrzehnt eine nennenswerte Rolle spielen, gibt es verschiedene Grundlagen, die für die Verarbeitung mit verschiedenen Arzneistoffen geeignet sind. Zwei davon kommen so häufig vor, dass sie hier näher beschrieben werden sollen.

Diese Grundlage ist unter NRF S.52. und unter DAC G-105 monographiert. Die Zusammensetzung von 100 g der Grundlage ist in Tabelle 2 dargestellt, einige Charakteristika laut DAC/NRF finden sich in Tabelle 3.

Bei Syrspend^® SF handelt es sich um eine Palette verschiedener Grundlagen für den Einsatz in oralen Suspensionen, die in Deutschland von der Firma Fagron vertrieben werden. Zur Verfügung stehen mit Natriumbenzoat konservierte flüssige Varianten, die direkt verwendet werden können, sowie (meist) konservierungsmittelfreie Pulver zur Verarbeitung mit Wasser. Die flüssigen Varianten sind ohne Aroma sowie mit Kirsch- oder Orangenaroma erhältlich und haben einen pH-Wert von 4. Die unkonservierten Pulvervarianten sind ohne Aroma oder mit Kirscharoma erhältlich. Eine Besonderheit hierbei ist das unkonservierte Syrspend^® SF Alka Pulver zur Einarbeitung säurelabiler Wirkstoffe. Außerdem gibt es das Syrspend^® SF pH4 Neo Pulver, in dem das für Säuglinge geeignete Konservierungsmittel Sorbinsäure (als Kaliumsorbat) enthalten ist.

Die Partikelgröße des Wirkstoffes beeinflusst vor allem die Sedimentationsgeschwindigkeit und damit auch die Stabilität und Dosierbarkeit der Suspension. Ein entstehendes Sediment muss sich vor der Applikation gut aufschütteln lassen. Die Dosierung erfolgt, indem eine geeignete Oralspritze in einen passenden Flascheneinsatz gesteckt und die Flasche mit der Dosierhilfe auf den Kopf gestellt wird. Für die Dauer des Dosiervorganges soll die Suspension möglichst homogen sein, um eine Fehldosierung zu vermeiden. Abbildung 2 veranschaulicht die Probleme, die bei der Dosierung auftreten können, wenn die Resuspendierung nicht adäquat erfolgt. Als Fazit zur Wirkstoffgröße ist daher festzuhalten, dass die Verwendung mikrofeiner Wirkstoffe wann immer möglich bevorzugt werden sollte.

Prinzipiell sind beide genannten Grundlagen (daneben auch teilweise Zuckersirup DAB) geeignet, um Suspensionen auch aus Fertigarzneimitteln – zumeist aus Tabletten – herzu­stellen. Hierbei spielen besonders die folgenden Aspekte eine Rolle:

• geeignete Zerkleinerung zur Erzielung möglichst kleiner Partikel,
• Auswahl einer angemessenen Anzahl an Tabletten sowie
• Aufschüttelbarkeit und Viskosität der resultierenden Suspension.

Wesentlich bei den ersten beiden Punkten sind vor allem der Personenschutz, eine geeignete Größe der Reibschale, der Umgang mit Filmtabletten (schwierig) beziehungsweise Retard­präparaten (ungeeignet) sowie ein Überschuss an Tabletten und eine anschließende Wägung des pulverisierten Fertigarzneimittels. Dies trifft auch auf die Verarbeitung zu anderen Darreichungsformen, beispielsweise Kapseln, zu.

Da die Dichte der meisten Suspensionen von der Dichte von Wasser abweicht, muss dieser Umstand bei der Herstellung beachtet werden. Sofern ein bestimmtes Volumen verschrieben ist, muss die Dichte der Zubereitung bekannt sein, um die Herstellung in der richtigen Dosierung gravimetrisch vornehmen zu können. Die Dichte der fertigen Suspension entspricht im niedrig dosierten Bereich ausreichend genau der Dichte der reinen Grundlage, um diese verwenden zu können. Hiermit wird es möglich, die für das geforderte Volumen benötigte Masse an Grundlage zu berechnen – wobei die Masse des Wirkstoffes berücksichtigt werden muss. Eine Beispielrechnung finden Sie im Kasten „Beispiel: Berechnung der Grundlagenmenge bei gravimetrischer Herstellung“. Diese Vorgehensweise erleichtert vor allem das homogene und klümpchenfreie Anreiben der Zubereitung mit Fantaschale und Pistill.

Die Abgabe von Suspensionen für die Pädiatrie erfolgt in den meisten Fällen in einer Flasche aus Braunglas, eventuell auch aus geeignetem Kunststoff. Ein kindersicherer Verschluss ist empfehlenswert, beziehungsweise in den entsprechenden Monographien von DAC/NRF gefordert. Die Gefäße sollten ein ausreichendes Luftvolumen aufweisen, um das Resuspendieren des Wirkstoffes zu ermöglichen, und das Material sollte ermöglichen, dies optisch zu kontrollieren.

Als Dosierhilfe eignen sich orale Kolbendosierpipetten, die ein genaues Ablesen der geforderten Einzeldosis ermöglichen sollen. Zur Applikation ist es dabei sinnvoll, die Dosierhilfe ausreichend groß zu wählen, so dass eine zweimalige Arzneistoffgabe nicht nötig ist, um die Compliance des Kindes nicht zu gefährden. Die Skalierung sollte jedoch noch so fein sein, dass sich die gewünschte Dosis auch wirklich ablesen lässt. Dosierhilfen aus Glas sollten aufgrund der Verletzungsgefahr vermieden werden.

Ein bisher wenig beachteter Aspekt ist die Frage, wie die Einzeldosis durch beim Aufschütteln eingetragene Lufteinschlüsse beeinflusst wird. Erste Hinweise hierauf geben eigene Untersuchungen, die mit der DAC/NRF-Suspension 34.2. (Hydro­cortison-Suspension 1 mg/ml) mit verschiedensten Dosierhilfen durchgeführt wurden. Die Suspensionen stammen aus dem Ringversuch der Pharmazeuten im Praktikum, der in Schleswig-Holstein von der Apothekerkammer Schleswig-Holstein in Zusammenarbeit mit dem Institut für Pharmazeu­tische Technologie und Biopharmazie an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel durchgeführt wird. Eingesendet wurden jeweils 100 ml der Suspension in unterschiedlichen Gefäßgrößen, die Gefäße wurden direkt nach Anbruch verwendet. Das Aufschütteln erfolgte bewusst möglichst luftarm, indem die Flasche am Hals gefasst und so lange kräftig schräg nach unten geschlagen wurde, bis der Bodensatz entfernt war. Anschließend wurden die Proben direkt gezogen, da dies vermutlich auch der Anwendungsrealität beim Patienten entspricht. Der Arzneistoff­gehalt der entnommenen Einzeldosen wurde zum Gehalt der Suspension im Abgabegefäß ins Verhältnis gesetzt. In der Auswertung zeigte sich, dass die meisten Einzeldosen einen gegenüber dem Bulk verringerten Gehalt aufweisen – in dieser Untersuchung betrug der mittlere Gehalt der Einzeldosis gegenüber dem Bulk 98,5 % (95%iges Konfidenz­intervall 97,9 % – 99,2 %).

Neben den allgemeinen Anforderungen nach § 14 der Apothekenbetriebsordnung ist bei Suspensionen die wohl wichtigste Kennzeichnung der Hinweis, dass die Zubereitung vor Gebrauch zu schütteln ist. Dieser Hinweis sollte dabei nicht nur irgendwo klein gedruckt aufgeführt sein, sondern auch wirklich gut ins Auge fallen. Zudem sollte bei der Abgabe der Rezeptur auch mündlich auf das Aufschütteln hingewiesen werden.

Die Angabe der „sonstigen Bestandteile nach der Art“ erfordert zumindest die eindeutige Bezeichnung der verwendeten Grundlage, sinnvoll ist auch hier eine Auflistung der jeweiligen Einzelbestandteile. Wird mit der „Grundlage für Suspensionen zum Einnehmen“ gearbeitet, so könnte hier anhand der Angabe „DAC G-105“ bzw. „NRF S.52.“ sogar unterschieden werden, ob die Grundlage fertig bezogen oder in der Apotheke selbst hergestellt wurde.

Suspensionen erweitern das Rezepturportfolio deutlich und bieten eine gute Möglichkeit, auch pädiatrische Patien­tinnen und Patienten zu versorgen. Die Zusammensetzung ist trotz eigentlicher galenischer Komplexität in der Rezeptur im Allgemeinen keine große Herausforderung, da viele geprüfte Rezepturen zur Verfügung stehen. Eine besondere Verantwortung für die Abteilung der richtigen Einzeldosis liegt hier jedoch außerhalb der Apotheke, weswegen im Kundengespräch eine entsprechende Aufklärung besonders wichtig ist. |