Was Apotheker über den Einsatz von Gerinnungshemmern bei Menstruierenden wissen sollten

Die Entdeckung der gerinnungshemmenden Eigenschaften von Heparin durch den US-amerikanischen Arzt Jay McLean im Jahre 1916 gilt als Meilenstein der modernen Medizin. Als Glykosaminoglykan bindet es an Antithrombin, verstärkt seine Wirkung und hemmt somit die Gerinnungskaskade. In den 1930ern wurde deutlich, dass Vitamin K eine zentrale Rolle bei der Produktion der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X spielt. Ohne ausreichend Vit­amin K kommt es zu einer reduzierten Produktion dieser Faktoren in der Leber, was die Gerinnung hemmt. Das Cumarin-Derivat Warfarin ist eine Weiterentwicklung dieser Entdeckung, und auch heute noch als Gerinnungshemmer eingesetzt. In der jüngeren Vergangenheit konnten die Gerinnungshemmer um direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) ergänzt werden, die gerinnungshemmend sowie antithrombotisch wirken und oftmals Heparin und Vit­amin-K-Antagonisten ersetzen. Die direkten oralen Antikoagulanzien können oral angewendet werden, ohne dass eine engmaschige Überwachung der Gerinnung nötig ist. Unterschieden werden Faktor-Xa-Inhibitoren, welche die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin hemmen (z. B. Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban), und Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran) [7, 8, 9, 10].

Höheres Thromboembolierisiko bei Frauen

Zu den wichtigsten Indikationen für eine Antikoagulation gehören die Vorbeugung sowie Behandlung einer Thrombose oder Lungenembolie. Aber auch bei Vorhofflimmern oder Herzklappenprothesen werden Ge­rinnungshemmer eingesetzt, um das Risiko eines Schlaganfalls zu reduzieren. Frauen im reproduktiven Alter haben im Vergleich zu Männern ein höheres Risiko, eine Thromboembolie zu erleiden. Auch ist bekannt, dass bestimmte hormonelle Kontrazeptiva das Risiko erhöhen können. So entwickeln innerhalb eines Jahres etwa 2 von 10.000 Frauen ohne hormonelle Ver­hütung eine Thromboembolie. Bei Einnahme eines kombinierten Kontrazeptivums steigt die Rate etwa auf 5 bis 15 von 10.000 Frauen. Dabei ist das das Risiko unter der Einnahme von Levonorgestrel (im 28-Tage-Zyklus), Norethisteron oder Norgestimat geringer bei der Einnahme von Drospirenon, Gestoden oder Desogestrel [2, 12].

Effekte von Antikoagulanzien auf die Menstruation

Ein normaler Menstruationszyklus dauert zwischen 24 und 38 Tagen bei einer Blutungsdauer von 4,5 bis 8 Tagen, wobei Abweichungen möglich sind. Das ausgeschiedene Blutvolumen pro Zyklus liegt bei etwa 5 ml bis 80 ml. Übersteigt das Blutvolumen 80 ml, sprechen Kliniker von einer starken Menstruationsblutung. Diese sogenannte Hypermenorrhö kann viele Ursachen haben, so können dieser Blutungsstörung unter anderem Myome oder Polypen der Gebärmutter, Hyperplasien des Endometriums, maligne Veränderungen, ovarielle Faktoren, aber auch Gerinnungsstörungen zugrunde liegen. Eine Hypermenorrhö betrifft etwa 10% bis 30% aller ­menstruierenden Personen und geht mit einer reduzierten Lebensqualität einher. Periodenprodukte wie Binden, Tampons oder Mens­truationstassen müssen oftmals stündlich gewechselt werden. Viele Betroffene trauen sich nicht, das Haus zu verlassen, ihrer Arbeit nachzugehen und am gesellschaftlichen Leben teilzunehmen. Schwäche und Müdigkeit können ständige Begleiter sein. Das Risiko für einen niedrigen Hämoglobin-Wert oder Eisen-Speicher ist bei Menstruationsblutungen über 80 ml pro Zyklus deutlich erhöht. In den vergangenen Jahren ist das wissenschaftliche Interesse an der Beziehung zwischen Antikoagulation und uterinen Blutungsstörungen gewachsen. So legen Studien nahe, dass etwa 70% aller Frauen, die eine gerinnungshemmende Therapie erhalten, zumindest zeitweise eine Hypermenorrhö entwickeln. Die Rate ist insbesondere in den ersten Monaten nach Therapie­beginn erhöht [2, 4].

Welchen Gerinnungshemmer auswählen?

Es stellt sich die Frage, welche Konsequenzen das Wissen um den Zusammenhang zwischen Hypermenorrhö und der Einnahme von Antikoagulanzien hat. Zwischen den verschiedenen Substanzklassen gibt es deutliche Unterschiede, die im klinischen Alltag Relevanz haben und beachtet werden sollten. In einer aktuellen Veröffentlichung konnte nachgewiesen werden, dass eine Kombination mehrerer Substanzklassen das Risiko für abnormale uterine Blutungen deutlich erhöht. Wurden Vitamin-K-Antagonisten, DOAK und niedermolekulares Heparin kombiniert verabreicht, stieg die Wahrscheinlichkeit für eine uterine Blutungsstörung deutlich an (adjusted Odds Ratio [aOR]: 2,63; p < 0,001). Eine Monotherapie mit DOAK hingegen wies das niedrigste Risiko für solche Störungen auf (aOR: 0,70; p = 0,032). Die Daten zeigten außerdem, dass eine afroamerikanische oder gemischte ethnische Herkunft mit einem höheren Risiko von Blutungsstörungen unter einer Antikoagulation verbunden ist, was im klinischen Alltag bedacht werden sollte [4, 6].

Im Hinblick auf die Rate abnormaler uteriner Blutungen ist die Datenlage bezogen auf Vitamin-K-Antagonisten widersprüchlich. Zum einen sind Blutungsstörungen nicht immer einheitlich definiert, zum an­deren werden uterine Blutungsstörungen als mögliche Komplikation einer Antikoagulation oftmals vernachlässigt. Die Rate an abnor­malen uterinen Blutungen unter ­Vitamin-K-Antagonisten wurde in Beobachtungsstudien mit 22% bis 65% angegeben [5].

Im Hinblick auf direkte orale Antikoagulanzien wurden unter Rivaroxaban abnormale uterine Blutungen in 20% bis 27% der Fälle beschrieben. Auch scheint eine Therapie mit Rivaroxaban die Dauer der Menstruationsblutung zu verlängern und die Wahrscheinlichkeit für medizinische Eingriffe sowie einen Präparatewechsel zu erhöhen. Überdies deutet sich an, dass Rivaroxaban mit einem fünffach erhöhten Risiko für die Entwicklung einer erneuten Thrombose einhergeht, was möglicherweise auf eine Nichteinhaltung der Therapie zurückzuführen ist. Apixaban und Dabigatran scheinen hingegen mit einem geringeren Risiko für abnormale uterine Blutungen assoziiert zu sein. Die Auswertungen von Studiendaten zeigen eine Inzidenz starker Menstruationsblutungen unter Apixaban von 9,3%, während sie bei Dabigatran bei 4,7% liegt [4, 5].

Konsequenzen für die klinische Praxis

Wenn Frauen Gerinnungshemmer benötigen, sollte zunächst eine sorgfältige Menstruationsanamnese erfolgen. Vor Therapiebeginn empfiehlt es sich, eine gynäkologische Untersuchung durchzuführen. Hierbei sollten Grunderkrankungen abgeklärt werden, die die Menstruation beeinflussen können, wie uterine Myome, Polypen oder Hyperplasien. Die Zusammenarbeit zwischen Hämatologen und Gynäkologen hat sich für diese Patientengruppe bewährt. Wenn klinisch möglich, erscheint eine Behandlung mit direkten oralen Antikoagulanzien als vorteilhaft. Traten vor der Gabe von Antikoagulanzien bereits eine starke Menstruationsblutungen auf, ist es wahrscheinlich, dass die Therapie die Blutungen noch weiter intensivieren wird. In solch einem Fall könnten Apixaban oder Dabigatran einer Therapie mit Rivaroxaban vorgezogen werden. Eine sorgfältige Aufklärung darüber, dass die Menstruationsblutung verstärkt ausfallen könnte, ist unumgänglich. Betroffene sollten bei besorgniserregenden Veränderungen oder Blutungen, die ihre Lebensqualität beeinträchtigen, im Zweifel ärztlichen Rat einholen [4, 5, 6, 13].

Blutungen kontrollieren

Obgleich es auf den ersten Blick verwunderlich erscheint, in einem Patientenkollektiv mit Thromboseanamnese hormonelle Kontrazeptiva einzusetzen, handelt es sich um eine effektive Methode, die Blutungen zu kontrollieren. Des Weiteren bieten hormonelle Kontrazeptiva einen sicheren Verhütungsschutz, der bei einer Therapie mit potenziell fruchtschädigenden ­Gerinnungshemmern essenziell erscheint. Insbesondere Levonorgestrel-haltige Intrauterinsysteme (LNG-IUS) haben sich hierbei als effektiv erwiesen. Sie gehen mit einer Amenorrhö-Rate von 44% nach sechs Monaten einher. Studien zeigen, dass selbst bei Ausbleiben einer Amenorrhö in der Regel eine Reduktion der Menstrua­tionsblutung um 80% erreicht wird. Dies spiegelt sich in einer Steigerung des Hämoglobin-Wertes um 7,8% wider. Gleichzeitig bieten Levonor­gestrel-haltige Intrauterinsysteme einen sehr sicheren Verhütungsschutz. Alternativ werden Depot-Medroxyprogesteronacetat-Injektionen oder Tabletten mit Gestagen eingesetzt. Auch kombinierte hormonelle Kontrazeptiva sind eine Möglichkeit. Obgleich Estrogen das Risiko thromboembolischer Ereignisse erhöht, scheint diese Art der Kontrazeption bei bestehender Antikoagulation das Risiko für Thrombosen nicht zu beeinflussen.

Kaum Daten zu Antifibrinolytika

Im Hinblick auf die Verwendung von Antifibrinolytika wie Tranexamsäure liegen bisher wenig Daten vor. Zwar konnten Studien mit Risikogruppen keinen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit Tranexamsäure und Thromboembolien aufweisen, jedoch ist die Datenlage bezogen auf antikoagulierte Patientengruppen dünn. Es stellt sich die Frage, ob ein kurzfristiger Einsatz von Antifibrinolytika vertretbar ist, wenn die Antikoagulation kontinuierlich fortgeführt werden kann. Letztlich bedarf es weiterer Studien, um diese Frage abschließend zu klären.

In Extremsituationen, wenn die Blutungen nicht anders kontrolliert werden können und kein Kinderwunsch besteht, kommen chirurgische Methoden zum Einsatz. Hierfür stehen die Endometriumablation, die Embolisa­tion der uterinen Arterien sowie eine Hysterektomie zur Verfügung. Von einer vorzeitigen Beendigung der Antikoagulation sollte abgesehen werden. Ein solches Vorgehen würde das Risiko eines Wiederauftretens thromboembolischer Ereignisse erhöhen. Auch wird aktuell keine Reduktion der Dosis während der Menstruation empfohlen, da die Datenlage hierzu unzureichend ist. Vielmehr sollte bei persistierenden Beschwerden in Absprache mit den behandelnden Ärzten ein Präparatewechsel zugunsten von Apixaban oder Dabigatran erwogen werden [4, 5, 6, 13, 14]. |

^Literatur

^{[1] Anticoagulation and your period. NHS, Kings College Hospital 2023, www.kch.nhs.uk/wp-content/uploads/2023/02/Anticoagulation-and-your-periods-FINAL.pdf}

^{[2] Patel JP et al. How do anticoagulants impact menstrual bleeding and quality of life? - The PERIOD study. Res Pract Thromb Haemost 2023;7(2):100072; doi: 10.1016/j.rpth.2023.100072}

^{[3] Simeon L. Direkte Orale Antikoagulantien (DOACs): Interaktionen, Tipps und Tricks. Luzerner Kantonspital, www.luks.ch/sites/default/files/2018-03/08.03.2018_DOACs%20-%20Interaktionen%2C%20Tipps%20und%20Tricks.pdf}

^{[4] Samuelson Bannow B. Management of heavy menstrual bleeding on anticoagulation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2020, doi: 10.1182/hematology.2020000138}

^{[5] Boonyawat K et al. How I treat heavy menstrual bleeding associated with anticoagulants. Blood 2017;130(24):2603–2609, doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-07-797423}

^{[6] De Jong CMM et al. Incidence and impact of anticoagulation-associated abnormal menstrual bleeding in women after venous thromboembolism. Blood 2022, 40(16):1764-1773, doi: 10.1182/blood.2022017101. PMID: 35925686}

^{[7] Heestermans M et al. Anticoagulants: A Short History, Their Mechanism of Action, Pharmacology, and Indications. Cells 2022; 11(20):3214, doi: 10.3390/cells11203214}

^{[8] Maucher IV. Heparin. Gelbe Liste, www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Heparin_225}

^{[9] Klein S. Vitamin-K-Antagonisten. Gelbe Liste, www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/vitamin-k-antagonisten#Wirkmechanismus}

^{[10] Reifferscheid E. Direkte Orale Antikoagulanzien (DOAK, NOAK). Gelbe Liste, www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/direkte-orale-antikoagulantien-doak-noak}

^{[11] Wigle P et al. Anticoagulation: Updated Guidelines for Outpatient Management. Am Family Physician 2019, University of Cincinnati/The Christ Hospital, Cincinnati, PMID: 31573167}

^{[12] Venöse Thromboembolien und kombinierte hormonale Kontrazeptiva. Informatione des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) 2024, www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Themendossiers/Kombinierte-hormonale-Kontrazeptiva/KOK.html}

^{[13] Brioso XB et al. Abnormal uterine bleeding in anticoagulated patients by drug class: outcomes and management. Am J Obstet Gynecol 2023;229(3):318.e1-318.e14, doi: 10.1016/j.ajog.2023.05.006}

^{[14] O‘Laughlin DJ et al. Bleeding Complications Associated With Intrauterine Contraception in Women Receiving Anticoagulation Therapy. Mayo Clin Proc Innov Qual Outcomes 2022;6(2):98-105, doi: 10.1016/j.mayocpiqo.2021.12.005}