Müssen wir chronischen Husten neu denken?

Der „S3-Leitlinie Akuter und chronischer Husten“ für Erwachsene zufolge spricht man von chronischem Husten erst ab einer Dauer von acht Wochen. Aus dem Kapitel Antitussiva geht hervor, dass deren Einsatz bei akutem Husten nicht hilfreich ist: „Der akute Husten im Rahmen eines Atemwegsinfektes bei erwachsenen Patienten klingt auch ohne medikamentöse Behandlung ab.“ Hinsichtlich des Hustenreizes sollen Antitussiva zudem nicht besser wirken als Placebo, codeinhaltige Präparate könnten aber den Nachtschlaf verbessern.

Bei chronischem Husten (ab acht Wochen) gilt es laut Leitlinie zunächst die Ursache abzuklären und nach Möglichkeit zu behandeln (beispielsweise Asthma, COPD, Reflux). Selbst bei chronischem Husten infolge von bronchialer Hyperreagibilität werden keine Antitussiva empfohlen. Stattdessen sollen über vier Wochen inhalative Glucocorticoide versucht werden.

Angesichts dieser Ausgangssituation wäre es nicht verwunderlich, wenn der neue Wirkstoff Gefapixant (Lyfnua von Merck), der im September letzten Jahres in Europa zugelassen wurde, bei Menschen mit chronischem Husten Hoffnungen weckt – auch wenn er in Deutschland noch nicht im Handel ist [5,6]. Allerdings ist auch dessen klinische Relevanz umstritten: Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA hat den Zulassungsantrag für Gefapixant in den USA im Dezember 2023 bereits zum zweiten Mal abgelehnt [7,8,9]. Die FDA kam zu dem Schluss, dass der Effekt von Gefapixant angesichts eines extrem hohen Placebo-Effekts in den Zulassungsstudien klinisch nicht relevant ist [10]. Unter Gefapixant sei nur ein bis zweimal weniger pro Stunde gehustet worden als unter Placebo [11,12].

Im April 2024 plädierte ein Artikel im britischen „Pharmaceutical Journal“ jedoch dafür, Gefapixant noch nicht abzuschreiben. Dessen Autorin weist vielmehr darauf hin, dass mit der Forschung an Gefapixant ein interessanter neuer Weg beschritten wurde, dem weitere Wirkstoffentwicklungen folgen. Der gemeinsame Nenner solcher Forschung sei, chronischen Husten primär als neuronale Überempfindlichkeit zu verstehen, unabhängig von eventuell zugrundeliegenden Erkrankungen wie Asthma oder COPD [11].

Während man im Pharmaziestudium über Wirkstoffe wie Codein meist nur gelernt hat, dass diese ihre Wirkung über Opioid-Rezeptoren im Hustenzentrum des Hirnstamms entfalten, wird der Wirkmechanismus von Gefapixant in der Fachinformation etwas genauer beschrieben [13]: Gefapixant wirkt über P2X3-Rezeptoren, ATP-abhängige Ionenkanäle, die sich auf sensorischen C-Fasern des Nervus vagus in den Atemwegen befinden.

Trotz des plausibel klingenden Wirkmechanismus hatte Merck einige Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Gefapixant (keine Zulassung in den USA s.o.). Die Firma GSK, die mit Camlipixant ebenfalls ein Arzneimittel gegen chronischen Husten entwickelt, möchte aus Mercks Fehlern lernen: Sie möchte in die Zulassungsstudien für ihren Wirkstoffkandidaten Camlipixant beispielsweise nur Menschen mit besonders hoher Hustenhäufigkeit aufnehmen und mit einer Art Auswaschphase sicherstellen, dass keine anderen Antitussiva mehr die Ergebnisse beeinflussen. Außerdem soll Camlipixant selektiver an P2X3-Rezeptoren wirken als Gefapixant und so anders als Gefapixant nicht zu Geschmackstörungen führen – was eine höhere Dosierung ermöglichen soll [11,14].

Wie die britische thorakale Gesellschaft im Dezember vergangenen Jahres schilderte, wurden neben Gefapixant und Camlipixant auch die beiden Wirkstoffkandidaten Eliapixant and Sivopixant bereits untersucht, doch ihre Entwicklung wurde angehalten [15].

Als einen weiteren vielversprechenden Wirkstoff nennt die Gesellschaft aber einen TRPM8-Rezeptor-Agonisten [15]. Der TRPM8-Agonist wirkt über TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential), die sich wie P2X3-Rezeptoren auf dem Vagusnerv befinden. Der TRPM8-Rezeptor vermittelt Kältereize – unter anderem von Menthol [11]. 
Und auch der ƙ-Opioidrezeptor-Agonist/µ-Opioidrezeptor-Antagonist Nalbuphin soll in einer Phase-2-Studie beeindruckende Wirkungen auf Husten gezeigt haben, allerdings bei idiopathischer pulmonaler Fibrose. 
Für einen Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten soll es gemischte Ergebnisse bei chronischem Husten geben [15].