Pubertas praecox: Wann wie behandeln?

Der seit vielen Jahren fortschreitende Trend zur früheren Pubertät wird mit verschiedenen Faktoren in Zusammenhang gebracht. Zunächst mit der wachsenden Zahl adipöser Kinder: In vermehrtem Fettgewebe entsteht eine größere Menge des „Sättigungshormons“ Leptin, das dem Gehirn bei einem gewissen Fettdepot auch die Bereitschaft zur sexuellen Reife signalisiert. Dickere Kinder können sich so früher zu Erwachsenen entwickeln. Zu beobachten war ein entsprechender Effekt während der Coronapandemie: Europäische Länder ebenso wie die USA und China berichteten von um 20 bis 30% steigenden Inzidenzen verfrühter Pubertät. „Aber auch, wenn das Gewicht herausgerechnet wurde, blieb ein Plus an Fällen von Pubertas praecox“, sagt Prof. Dr. Bettina Gohlke, Leiterin der Kinder-Endokrinologie der Univer­sitätskinderklinik Bonn. Der Trend sei multifaktoriell bedingt. Dazu passe, dass bei Jungen der Zusammenhang zwischen Übergewicht und verfrühter Pubertät weniger deutlich ist als bei Mädchen. Schon frühere Studien hätten ergeben, dass Kinder unter höherer psychosozialer Belastung körperlich früher reifen. Von daher werden emotionaler Stress und Schlafstörungen in Zusammenhang mit der Pandemie als Pubertätstreiber diskutiert, ebenso wie direkte Effekte von SARS-CoV-2. Unklar sei bisher, ob sich der Anstieg der Inzidenzen mit dem Abklingen der Pandemie wieder verflüchtige [3].

Als weiterer Einfluss auf die Geschlechtsentwicklung werden endokrine Disruptoren (endocrine-disrupting chemicals, EDC) angenommen, hormonartig wirkende Stoffe, die hauptsächlich aus synthetisch hergestellten Materialien stammen, darunter Pestizide, Lösemittel, sowie Kunststoffprodukte mit Bisphenol A und Phthalaten. Sie kommen aber auch in Pflanzen und entsprechenden Arzneimitteln als Phytoestrogene vor. Die Wirkungen der EDCs sind komplex, Studien zu Pubertas praecox oft inkonsistent. Bisphenol A (BPA) beispielsweise wirkt in niedriger Dosis am Estrogenrezeptor agonistisch und in höherer Dosis am Androgen­rezeptor antagonistisch. Die mittlerweile regulatorisch eingeschränkte Substanz war lange Zeit auch in Baby­flaschen aus Polycarbonat zu finden. Phthalate, die Weichmacher in zahlreichen Kunststoffprodukten aus Polyvinylchlorid (PVC), haben ein ähnliches, hormonartiges Wirkprofil und könnten zudem die Androgen-Synthese beeinflussen. Eine Reihe von Studien zu Auswirkungen von Phthalaten bestätigten eine Assoziation mit verfrüht einsetzender Pubertät, andere wiederum nicht, wobei die Art der Phthalate (hoch- oder niedermolekular) und das Alter der Kinder bei Expo­sition eine Rolle spielen. Auch unter der Vielzahl an Pesti­ziden sind mindestens 100 als endokrine Disruptoren identifiziert worden, ohne dass ihre estrogenen, antiandrogenen und antiprogesteronen Effekte je extensiv studiert worden wären [4].

Nicht zu beeinflussen ist der stärkste Prädikator des Einsetzens der Geschlechtsreife: die genetische Veranlagung. In der allgemeinen Bevölkerung ist sie für 50 bis 80% der Bandbreite im Timing der Pubertät verantwortlich. Mädchen, bei denen die Pubertät im Alter von sechs bis acht Jahren einsetzt, haben meist eine idiopathische oder eben genetisch bedingte, zentrale vorzeitige Pubertät (central precocious puberty, CPP – siehe Kasten „Kisspeptin, Trigger der Pubertät“). Auffällig ist, dass in Familien mit einer Häufung von zentraler vorzeitiger Pubertät in 30% der Fälle Mutationen des Gens MKRN3 nachweisbar sind. Es codiert für ein Protein, das die Aktivität des die Pubertät initiierenden Peptidhormons Kisspeptin unterdrückt. Mädchen mit MKRN3-Mutation starten im Median schon mit sechs Jahren in die Pubertät, Jungen bereits im Alter von acht Jahren.

Die Basisdiagnostik des Endokrinologen besteht in Anam­nese (neurologische Erkrankungen), Familienanamnese (Pubertätsbeginn der Eltern und Geschwister) und der körperlichen Untersuchung mit Bestimmung der Pubertätsstadien nach Tanner. Bei Jungen erfolgt die Hodenvolumenmessung mittels Orchidometer. Die Knochenreifung kann durch Röntgen der Hand bestimmt werden [5]. Goldstandard der CPP-Diagnostik ist ein Stimulationstest der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse mit Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) oder dem synthetischen GnRH-Analogon Leuprorelin. Führt er zu einem Anstieg des luteinisierenden Hormons (LH) über 5 U/l, ist eine Aktivierung dieses endokrinen Regulationswegs anzunehmen. Bei der Unterscheidung zwischen GnRH-abhängiger und GnRH-unabhängiger Pubertas pracox hilft der stimulierte LH/FSH-Quotient, der im ersteren Fall > 1 ist, im letzteren Fall < 1. Die direkte LH-Messung ohne Stimulation ist mittels ultrasensitiver Essays möglich, aber weniger aussagekräftig. Das gilt auch für die Bestimmung der Testosteron- und Estrogen-Spiegel. Ist eine zentrale vorzeitige Pubertät laborbestätigt, kann mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels eine Gehirnpathologie als Ursache abgeklärt werden. Die Bildgebung ist eher für Mädchen unter sechs Jahren und für Jungen angezeigt; routinemäßige MRT werden nicht empfohlen.

Die Freisetzung der Sexualhormone ist ein Wachstums­booster. „Vorzeitig pubertierende Kinder schießen zunächst rascher in die Höhe, doch die Sexualhormone, die das Wachstum erst beschleunigen, sorgen auch dafür, dass es verfrüht endet, indem die Wachstumsfugen geschlossen werden“, erklärt der Münchner Endokrinologe Prof. Dr. Günter Stalla. Das Estrogen-bedingte vorzeitige Reifen und Schließen der Epiphysenfugen, der Wachstumszonen der Knochen, führt bei Mädchen wie Jungen mit ausgeprägter zentraler vorzeitiger Pubertät zu einer reduzierten Körpergröße im Erwachsenenalter. Das Erreichen einer Endgröße, die dem genetischen Potenzial entspricht, ist daher das primäre Ziel der pharmakologischen Therapie mit GnRH-Agonisten.

Es gibt leider nur wenige randomisierte kontrollierte Studien zum Effekt der GnRH-Therapie auf das primäre Therapieziel, das Erreichen der vollen Körpergröße. Einfluss darauf haben vor allem der Startzeitpunkt und die Dauer der Behandlung. Beginnt sie bei Mädchen im Alter unter sechs Jahren, kann ein Zuwachs der vorausgesagten Körpergröße von durchschnittlich neun bis zehn Zentimetern erwartet werden. Bei Jungen geht man von einer ähnlichen Größenordnung aus. In der größten Gruppe von Betroffenen, Mädchen im Alter von sechs bis acht Jahren, ist der Nutzen der Behandlung weniger klar. Leitlinien empfehlen bei Mädchen ab sieben Jahren, die Entwicklung zunächst zu beobachten.

Mit einem frühzeitig heranreifenden Körper zu leben und „anders“ zu sein als Gleichaltrige, ist für viele Frühpubertierende belastend und nervenaufreibend, für Mädchen mehr als für Jungen. Studien zum Wert der Therapie für das psychische Befinden der jungen Kinder sind allerdings widersprüchlich. Eine Besserung von mentalem Stress ist nicht belegt, gleichwohl plausibel, denn: Eindeutig nach­gewiesen ist ein Zusammenhang zwischen einer früh einsetzenden Geschlechtsreife-Entwicklung und später ein­setzenden psychosozialen und psychischen Problemen, vor allem von Depressionen [1].